細胞協同遷移在多種生理和病理過程中都至關重要，例如生命體的形態發生、傷口癒合、癌症侵襲和免疫反應。在協同遷移過程中，細胞是如何進行通訊的也是一直以來備受關注的問題。近幾十年來，研究發現細胞外基質 (Extracellular matrix, ECM) 不僅為細胞遷移提供了支架，也為細胞間機械訊號的傳遞提供了介質。
在遷移過程中，單個細胞可以透過胞內肌動蛋白收縮產生主動拉力，進而透過粘著斑複合物施加到 ECM 上，使 ECM 變形重構。I型膠原蛋白（Collagen I）是體內最豐富的 ECM 成分，並有著特定的非線性粘彈性和纖維狀微結構。目前已有多個實驗及模擬研究工作證明Collagen纖維束結構可以輔助長距離的細胞間力學訊號傳遞。然而，目前仍然缺乏直接的實驗證據來驗證細胞之間重組的膠原纖維束是否確實攜帶彈性力/張力，以及它們是如何引導細胞遷移並誘導細胞運動的長程相關性。
中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心軟物質實驗室SM4組的葉方富研究員、樊琪慧副研究員和亞利桑那州立大學焦陽教授、南京大學鼓樓醫院趙遠錦教授合作，利用具有可調剛度的纖維狀天然水凝膠Collagen構建了一個準三維繫統，將上皮細胞接種在膠原蛋白水凝膠和培養基之間的介面上，用於模擬細胞在體內微環境中的狀態。在該三維微環境中，細胞透過動態重構Collagen纖維束形成連線，並且相互連線的細胞對之間有很強的相向運動。在有效範圍內，多個互不接觸的離散細胞間透過動態重構的Collagen纖維束可以發生遠端關聯並形成多體運動的強相關網路。
圖1. （a）在三維微環境中，透過Collagen纖維束所連線的細胞對之間有很強的吸引作用，導致細胞間可以進行快速持續的相向運動；（b）在有效範圍內，多個離散細胞間透過動態重構的Collagen纖維束髮生遠端關聯並形成多體運動的強相關網路；（c-f）理論模型可以很好模擬和重現三維微環境中細胞間的強關聯作用。
研究還將飛秒鐳射顯微切割技術整合到 3D 實時跟蹤系統中，證明了細胞間動態重構的Collagen纖維束中確實存在張力，並且細胞間的動力學強關聯是由張力、而不是纖維束的有序幾何微結構導致的。一旦細胞間纖維束被鐳射切斷，或透過抑制肌球蛋白降低細胞收縮力，細胞之間運動的強關聯性就消失了。這些研究結果提供了最為直接的實驗證據，證明透過Collagen纖維束所傳遞的力學訊號對於細胞遷移的遠端通訊至關重要。
圖2. （a-b）鐳射顯微切割纖維束實驗證明，細胞間動態重構形成的Collagen纖維束中存在張力，並調控了細胞運動的強相關作用；（c）微切口附近的應力圖譜；（d）細胞運動和纖維取向的相關性。
此外，為研究細胞群體中ECM 介導力的效應，研究團隊設計了細胞群體遷移實驗，結果表明：在細胞間距較小、處於力學通訊有效範圍內的情況下，群體細胞有向心的群體聚集行為；而當細胞間距超過力學通訊範圍的情況下，群體細胞不再發生聚集。基於實驗結果，團隊同時提出了一個極性活性粒子的理論模型，透過將Collagen纖維束介導的力學作用結合到布朗粒子模型上【Phys. Rev. E, 2020, 102(5)】，該模型能很好描述細胞群體的向心運動及透過自組織進行聚集的行為。
圖3. （a-b）理論模型及（c-d）實驗結果證明ECM 介導的遠端力可以引起細胞自組織並形成聚集體。
該研究揭示了細胞間透過力學訊號引起遠端關聯以及發生自組織的物理機制，研究結果對理解傷口癒合、癌症轉移和胚胎髮育等重要生物學過程都將帶來新的啟發和思路，也有助於開發適於臨床應用的新型生物化學材料。相關研究成果以“Dynamically re-organized collagen fiber bundles transmit mechanical signals and induce strongly correlated cell migration and self-organization”為題，發表在Angewandte Chemie International Edition雜誌上【Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60（21）, 11858】，併入選當期熱點文章及卷首插頁（Hot paper & Frontispiece）。論文第一作者為樊琪慧，共同通訊作者為葉方富、焦陽和趙遠錦研究員/教授。該工作得到了科技部重點研發計劃（2020YFA0908200）、國家自然科學基金委（12074407，11704404 和11774394）、中國科學院前沿重點專案（QYZDB-SSW-SYS003）等的支援。
相關工作連結：
https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202016084
https://journals.aps.org/pre/abstract/10.1103/PhysRevE.102.052409
編輯：觀山不易、yrLewis
