急性髓系白血病（AML）成人患者中有25%-30%存在FLT3基因突變，其中四分之三為FLT3內部串聯重複（ITD）突變，與患者高複發率相關從而導致臨床預後不佳；約8%的初診AML患者發生酪氨酸激酶結構域（TKD）點突變，目前尚不確定FLT3-TKD突變對預後的影響。米哚妥林是一種多靶點激酶抑制劑，可抑制FLT3訊號轉導。前期臨床試驗結果表明，在誘導和誘導緩解後化療過程中，米哚妥林可與標準柔紅黴素和阿糖胞苷（DA）化療聯合給藥，副作用可耐受。
一項前瞻性、國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（CALGB10603/RATIFY）結果表明，在伴有FLT3突變的AML患者中，標準一線化療基礎上加用米哚妥林可改善患者的總生存期（OS）。近日有研究者進一步分析了CALGB10603/RATIFY試驗中米哚妥林對AML患者累積複發率（CIR）的影響，以及接受米哚妥林維持患者的結局。
研究方法
該研究納入18-59歲伴FLT3-ITD或FLT3-TKD突變的初診AML患者，對大多數患者進行了細胞遺傳學分析和NPM1突變分析。允許對根據可用的細胞遺傳學結果和新獲得的突變資料（NPM1、FLT3-ITD、FLT3-TKD、RUNX1、ASXL1、TP53），並依據2017年歐洲白血病網（ELN）標準患者進行亞組分類。本研究在17個國家的225家研究中心進行。入組研究的患者以相同的機率隨機接受兩種治療，並按FLT3突變亞組進行分層：TKD突變、ITD等位基因比率＜0.7（低突變）和ITD突變等位基因比率≥0.7（高突變）。
研究結果
1 近期療效及研究流程圖
403例患者（56%）在治療後的60天內達到完全緩解（CR）（CR60），組間無顯著差異（P=0.15）。在開始方案鞏固治療（CRind）前，共有441例患者（米哚妥林組為65%，安慰劑組為58%）在1或2個誘導化療週期後達到CR（表1）。上述441例患者組成了評價CIR的單獨分析組。
表1：各治療組的CR率和複發率
504例患者（70%）在研究期間的任意時間達到CR，另外3例患者達到外周血細胞計數未完全恢復的CR（CRi）。其中172例患者在首次CR（CR1）時接受異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT），130例患者在開始維持前退出研究。鞏固治療後，維持治療患者繼續留在最初分配的雙盲治療組，不再重新隨機化。因此，共有205例在任何時間達到CR/CRi且未接受移植的患者進入維持治療期（米哚妥林組120例，安慰劑組85例）（圖1）。兩個研究組之間至開始維持治療的時間無顯著差異。
圖1：患者結局的CONSORT圖
2 CIR分析
441例CRind患者的人口統計學和基線特徵見表1。兩個治療組的CR率、中位至CR時間和範圍以及複發率見表2。如果不考慮移植，米哚妥林與安慰組患者相比，CIR得到顯著改善（P=0.01）。如果考慮移植，米哚妥林與安慰劑組的復發風險無顯著差異（P=0.19）；182例在CR1時接受Allo-HSCT患者的CIR情況詳見圖2。移植在預防AML復發方面具有重要意義。分析每個ELN風險組的CIR，如果不考慮移植，在中等風險組中米哚妥林組的風險比顯著優於安慰劑組（P=0.03），但在預後良好和預後不良組中，米哚妥林組與安慰劑組風險比無顯著差異。如果考慮移植，則在3個ELN風險組中，米哚妥林組與安慰劑組的復發風險均無顯著差異。
表2：441例CRind患者和所有717例隨機化患者的治療前特徵
圖2：根據隨機治療組，在CR1時接受Allo-SCT患者的CIR情況
3 維持治療分析
進入與未進入維持治療者患者治療前特徵不同：與未進入維持治療期的患者相比，進入維持治療期的患者年齡稍大，女性較少，且具有更有利的FLT3突變狀態（即ITD等位基因突變比率低）、細胞遺傳學和ELN風險分層。然而，在實際開始維持治療的患者中，兩個維持治療組的治療前特徵之間無顯著差異。
對於開始維持治療的患者，兩個治療組的OS或無病生存期（DFS）差異均無統計學意義。在開始維持治療後的整個治療期間，米哚妥林組與安慰劑組之間的CIR無顯著差異（P=0.93）。在12個維持週期內，兩組之間的DFS無顯著差異（分層對數秩P=0.21）。對於完成所有計劃維持治療的120例患者，從治療結束開始，兩組之間的DFS無顯著差異。
研究結論
總體而言，標準一線化療加入米哚妥林可降低伴FLT3突變AML患者的CIR。
參考文獻
Richard A Larson , Sumithra J Mandrekar , Lucas J Huebner,et al. Midostaurin reduces relapse in FLT3-mutant acute myeloid leukemia: the Alliance CALGB 10603/RATIFY trial. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2539-2551.
