11月23日，百時美施貴寶（BMS）宣佈歐盟委員會已批准其鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑奧扎莫德（Zeposia）一個新的適應症：用於治療對常規療法或生物製劑應答不足、失應答或不耐受的中度至重度活動期潰瘍性結腸炎（UC）成人患者。奧扎莫德是歐盟首個也是唯一一個被批准用於治療UC的口服S1P受體調節劑，代表了治療這種慢性免疫介導性疾病的新方法。
UC是一種炎症性腸病（IBD），它影響結腸和直腸的粘膜和粘膜下層，有時也影響迴腸末端的一小段。嚴重的UC特徵包括髮熱、C-反應蛋白和血紅蛋白水平異常以及其他腸道炎症症狀。據估計，UC的患病率為每100 000萬人7至246例。UC的併發症可能是區域性的，包括痔瘡、直腸周圍膿腫或肛裂，也可能出現腸外表現。
近年來，與傳統療法相比，包括腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑和抗α4β7抗體維得利珠單抗的生物療法改善了UC的治療。更新的治療方案也已開展或處於開發的後期，並可能被證明比現有療法更有效。
11月23日，一篇發表在Nature Reviews Drug Discovery上的文章對UC市場進行了分析，包括該領域當前療法、新興療法以及市場指標。
來源：Nature Reviews Drug Discovery
當前療法
輕中度UC的一線治療包括口服氨基水楊酸鹽或控釋布地奈德。急性UC通常需要全身皮質類固醇治療。巰嘌呤或硫唑嘌呤可用於維持UC的緩解，作為TNF抑制劑的替代品或與其聯合使用，也可用於對氨基水楊酸鹽無應答或長期需要皮質類固醇的患者。腸外輸注環孢素也可有效治療皮質類固醇難治的嚴重UC，並可延遲或避免手術的需要。
對於中重度UC患者或皮質類固醇依賴患者，腸外治療方案通常涉及TNF抑制劑，包括英夫利西單抗（Remicade；Janssen）、阿達木單抗（Humira；艾伯維）或戈利木單抗（Simponi；楊森）。此外，整合素阻斷治療也可用於治療中度或重度UC患者：維得利珠單抗（Entyvio; 武田）是一種人源化單克隆抗體，可與α4β7整合素結合，從而阻止白細胞向腸道遷移。維得利珠單抗被用作中重度UC患者的二線腸外治療，這些患者由於副作用、缺乏療效或失去應答而不能服用抗TNF藥物。
中重度UC的其他治療策略還包括JAK抑制劑，以及識別p40（IL-12和IL-23的亞基）的抗體。烏司奴單抗（Stelara; 楊森）是一種與p40結合的單克隆抗體，它能阻斷細胞訊號、細胞因子的產生和免疫成分基因的表達。託法替布（Xeljanz；輝瑞）是一種口服活性非選擇性JAK家族激酶抑制劑，它能影響幾種調節B和T淋巴細胞的白介素的產生，這些白介素與粘膜炎症有關。然而，在一項研究中，與TNF抑制劑治療相比，在老年類風溼關節炎患者中，託法替布與嚴重不良事件的風險更高，導致託法替布和JAK抑制劑的安全性普遍受到質疑。因此，FDA正在審查目前批准的用於炎症疾病的JAK抑制劑標籤。已批准的JAK抑制劑的標籤上已經包含嚴重感染、惡性腫瘤和血栓形成的黑框警告。
奧扎莫德（Zeposia; 百時美施貴寶）是一種S1P受體調節劑，可阻止淋巴細胞從淋巴結中出現，從而減少慢性炎症部位的淋巴細胞數量。如文章開頭所提及的，奧扎莫德是一種口服小分子藥物，之前已在美國和歐盟被批准治療多發性硬化症，並已於2021年5月被美國FDA批准上市，成為美國首款治療UC的口服S1P受體調節劑。在III期 True North試驗中，對中重度UC患者進行為期10周的奧扎莫德誘導治療後，臨床緩解率在統計學上有顯著改善（18% vs. 安慰劑組6%）。此外，在52周時，使用奧扎莫德維持治療的患者獲得臨床緩解（37%）明顯多於使用安慰劑的患者（19%）。
新興療法
UC的新興療法通常適用於中度至重度活動期UC。這些療法包括口服小分子藥物、可注射生物製劑。與當前療法相比，它們提供了新的機制方法，或者具有更好的選擇性（表1）。
表1 | 部分正在開發用於潰瘍性結腸炎的藥物
注：IL-6R=IL-6 receptor; LANCL2=LanC-likeprotein 2; S1P=sphingosine-1-phosphate; RIP1K=receptor-interactingserine/threonine-protein kinase 1 （來源：Nature Reviews Drug Discovery）
2021年11月，新型選擇性JAK抑制劑非戈替尼（Jyseleca；Galapagos/吉利德）在歐盟被批准用於治療中重度UC。另一種JAK抑制劑烏帕替尼（Rinvoq; 艾伯維）也在針對該適應症進行研發。這兩種藥物對JAK1的選擇性優於JAK2和JAK3，僅抑制某些訊號通路。因此，預計它們的劑量相關毒性會降低，而療效不會降低。在III期 U-ACCOMPLISH和 U-ACHIEVE試驗中，第8周，安慰劑組分別有4%和5%的患者獲得臨床緩解，而烏帕替尼治療組分別有33%和26%的患者獲得臨床緩解。此外，第52周，與安慰劑組相比，烏帕替尼治療組患者達到臨床緩解的人數明顯更多（15 mg組42%，30 mg組52% vs. 安慰劑組12%）。
另外兩種JAK家族抑制劑，輝瑞的 ritlecitinib（PF-06651600）和brepocitinib （PF-06700841），最近完成了II期開發。Ritlecitinib是JAK3/TEC的不可逆抑制劑，brepocitinib則抑制TYK2/JAK1。在II期 VIBRATO研究中，第8周，ritlecitinib（70 mg or 200 mg）組患者明顯比安慰劑組獲得更多臨床緩解（34%, 28.6% vs. 0%）
Etrasimod（Arena Pharmaceuticals）是一種每日一次的口服選擇性S1P受體調節劑，正在進行III期試驗（ELEVATE UC 52和ELEVATE UC 12），用於治療中度至重度活動期UC。Etrasimod對S1P受體1（S1PR1）、S1PR4和S1PR5具有選擇性，且半衰期短，因此預計該療法比奧扎莫德具有更少的脫靶效應。
另一種開發用於UC的口服活性小分子是deucravacitinib（百時美施貴寶），它是一種酪氨酸激酶2（TYK2）的選擇性變構抑制劑。該藥物的作用機制不同於其他JAK抑制劑，它透過與調節域結合而不是直接與活性位點結合來抑制TYK2。變構TYK2抑制更具選擇性，有潛力控制通常與活性位點JAK抑制劑相關的副作用。然而，在II期 LATTICE-UC試驗中，在第12周臨床緩解的主要終點和關鍵次要終點方面，deucravacitinib與安慰劑相比未能顯示出優越性。第二項關於UC的II期試驗正在進行中。
其他開發用於治療UC的口服活性小分子還包括葛蘭素史克的GSK2982772，它是一種受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIP1K）抑制劑。
4種特異性靶向IL-23而非與IL-12共有亞基的藥物也正在被開發用於UC治療。這些單克隆抗體選擇性地結合到IL-23的p19亞基，從而抑制其與IL-23受體的相互作用以及由此產生的下游訊號。1）瑞莎珠單抗（Skyrizi; 艾伯維）已被批准用於治療中重度斑塊狀銀屑病，目前正在進行中重度UC的III期試驗研究。2）同樣，用於相同適應症的mirikizumab（LY3074828；禮來）也處於III期開發階段。3）被批准用於治療成人中重度斑塊狀銀屑病以及成人活動期銀屑病性關節炎的古塞奇尤單抗（Tremfya；楊森）也正在進行治療中重度UC的III期試驗研究。4）第4種IL-23抑制劑，阿斯利康的brazikumab（MEDI2070）正在進行中重度活動期UC的II期試驗。
市場指標
2020年，全球UC藥物市場估值約75億美元，佔整個免疫學市場的10%。美國仍然佔據UC治療的主要市場，佔總銷售額的65%（圖1）。在過去4年中，該病的市場規模年複合增長率（CAGR）為10%，主要是由診斷率的提高、新療法的引入以及中重度疾病患者生物製劑使用的增加驅動。阿達木單抗（在美國僅為Humira）以40%的市場份額在美國UC市場佔據主導地位，其次是維得利珠單抗（在美國僅為Entyvio；27%），再然後是 infliximab（Remicade及其生物仿製藥;18%）。
圖1 | 2020年美國潰瘍性結腸炎市場。50億美元的銷售資料按藥物和靶點細分。（來源：Nature Reviews Drug Discovery）
儘管市場分析因為這些藥物在其他適應症中使用而混亂，但2020年以後全球UC市場前景看好，預計CAGR為5–7%。這種增長主要是由幾種新療法（主要為IL-23和JAK抑制劑）的引入推動的，按照目前的增長率，預計到2026年市場規模將達到110–120億美元。然而，新療法將受到生物仿製藥不斷湧現的挑戰，因為包括Humira、Entyvio和Remicade在內的主要品牌將從2023年起失去在美國的“排他性”。
參考資料：
1# Bristol Myers Squibb Receives European Commission Approval of Zeposia (ozanimod) for use in Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis（來源：BMS官網）
2# The market for ulcerative colitis（來源：NatureReviews Drug Discovery）
