世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）釋出的2020年全球最新癌症負擔預估資料顯示，乳腺癌取代肺癌成為全球第一大癌，嚴重影響女性的健康。HER2陽性（HER2+）乳腺癌佔所有乳腺癌病例的20-25%，其惡性程度較高，易出現復發和轉移，預後較差。自曲妥珠單抗開啟了HER2+乳腺癌患者靶向治療的新時代後，抗HER2藥物不斷湧現，極大地改善了這一類患者的生存率，併為各個階段都提供多種治療選擇。本文為大家帶來一例來自真實世界的絕經前HER2+，HR陽性（HER2+，HR+）乳腺癌的病例分享，以饗讀者。
病例提供者
肖志醫生
- 中南大學湘雅醫院乳腺科副主任醫師
-
2008年畢業於東南大學臨床醫學院，同年國家公派德國攻讀博士學位，2011年7月德國海德堡大學博士畢業，2011年至今於中南大學湘雅醫院乳腺科工作
- 湖南省預防醫學會乳腺疾病防治專業委員會委員
- 湖南省乳腺甲狀腺健康管理專業委員會委員
- 湖南省醫學會腫瘤外科專業委員會青年委員
- 作為第一作者及通訊作者，發表SCI論文5篇，CSCD1篇
- 參與國家自然基金課題3項，主持中南大學校級課題1項
患者基本情況
患者女，28歲，就診日期：2019年9月。
主訴：發現左乳腫塊2月。
體格檢查
雙乳發育正常，雙乳表面未見“酒窩徵”或“橘皮”外觀。雙乳頭無凹陷或溢液。左乳外上12點至3點觸及一腫物，約6*6cm大小，質硬，邊界不清晰，活動欠佳。左側腋窩可及一枚腫大淋巴結，約1.5*1cm，質硬，活動尚可。右側腋窩及雙側鎖骨上未及明顯腫大淋巴結。
輔助檢查
乳腺彩超：左乳12-5點方位，可見散在的結節，較大者29*20*31mm，位於1點方位，形態欠規則，邊界欠清，內光點粗，CDFI：結節內可見豐富血流訊號。左側腋窩探及多個結節，邊界清楚，形態規則，較大者18*8mm，CDFI：結節內血流較豐富（圖1）。
圖1.治療前乳腺彩超影象
肺部CT：左乳上象限腫塊影及左側腋窩淋巴結腫大，雙肺未見佔位病變（圖2）。
圖2.治療前肺部CT影象
乳腺磁共振：左乳外象限可見不規則性腫塊，呈等T1等T2訊號，範圍約3.1*4.2*4.4cm，增強後呈明顯強化，與鄰近乳頭關係密切，其周圍可見多發強化結節灶，左側乳頭未見明顯內陷，病灶距鄰近胸大肌2.2cm，距離乳腺面板約1.4cm，距離乳頭約0.5cm。左側腋窩可見多發腫大淋巴結，較大者約1.5*1.0cm（圖3）。
圖3. 治療前乳腺磁共振影象
穿刺活檢病理：左乳浸潤性癌，非特殊型別，組織學II級（圖4）；免疫組化：Ki67（5%+），ER（70%+），PR（70%+），HER2（3+），GATA3（+）。左腋窩淋巴結可見腺癌細胞。
圖4. 治療前左乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見
診斷結果
診斷為左乳HER2+，HR+浸潤性癌，cT3N1M0，IIIA期。
治療經過
新輔助治療經過：
1. TCb+HP(3周方案)：多西他賽 (120mg/m2) +卡鉑（AUC 6，0.5g）+曲妥珠單抗（首劑8mg/kg，之後6mg/kg）+帕妥珠單抗（首劑840mg，之後420mg）。
2. 乳腺磁共振（6個週期新輔助治療後）：與治療前（圖3）相比，原左乳外上象限結節灶大小約0.5*0.9*0.5cm，增強後呈明顯強化，病灶距鄰近胸大肌4.2cm，距離乳腺面板約1.0cm，距離乳頭約1.1cm。左側腋窩未見增大淋巴結（圖5）。
圖5. 治療後乳腺磁共振影象
手術治療經過：
1. 2020年01月13日，行左乳癌改良根治術+乳房面板組織擴張器置入術（應用TiLLOP補片，400ml圓形擴張器）。
2. 術後病理：左乳浸潤性癌，非特殊型別，組織學II級，（腫塊約1.5*1.2*1cm），部分為導管內癌（約10%，高級別，粉刺型），脈管內可見癌栓，未見明確神經侵犯，周圍乳腺呈腺病改變。乳頭、面板切緣及基底未見癌。左側腋窩淋巴結未見癌轉移（0/17）；化療療效評估：G3（Miller-Payne系統），術後病理學分期：ypT1cN0M0；免疫組化：Ki67（10%+），ER（90%+），PR（60%+）,AR（80%+），CK5/6（-），EGFR（-），HER2（2+）；FISH檢測：HER2（+）。術後病理提示左乳HER2+，HR+浸潤性癌，cT3N1M0，IA期。
圖6. 術後左乳腫物穿刺活檢標本鏡下所見
術後輔助治療經過：
1. 臨床縮瘤部分緩解，療效評估G3，術後予以恩美曲妥珠單抗（T-DM1）輔助強化治療。
2. T-DM1治療後第6天覆查血常規：PLT為13*109/L，無明顯出血傾向。於外院輸注血小板及應用血小板生成素治療後，血小板計數恢復正常。
【專家點評】
點評專家
謝春偉教授
- 主任醫師，教授，碩士生導師
- 南昌市第三醫院 乳腺四科主任
- 中國醫藥教育協會乳腺疾病規範化診治江西培訓基地副主任委員
- 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會委員
- 全國衛生健康技術推廣傳承應用專案傳承人
- 江西省研究型醫院學會乳腺腫瘤分會名譽主任委員
- 江西省抗癌協會乳腺癌專業委員會常委
- 江西省抗癌協會理事會理事
- 江西省中西醫結合學會乳腺專業委員會常委
- 南昌市醫學會腫瘤專業委員會主任委員
- 南昌市2018-2019年度優秀醫生
“妥妥雙靶”為HER2+區域性晚期乳腺癌新輔助治療首選方案
根據國內外乳腺癌指南共識，滿足以下條件之一可選擇術前新輔助藥物治療：腫塊較大（＞5cm），腋窩淋巴結轉移，HER2+，三陰性，有保乳意願但腫瘤大小與乳房體積比例大難以保乳者。藥物治療包括化療、靶向和內分泌治療。該病例中患者為區域性晚期HER2+，HR+乳腺癌，具有新輔助治療的指徵。根據《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南2021》（以下簡稱《CSCO 乳腺癌診療指南 2021》），TCbHP和THP方案為HER2+乳腺患者新輔助治療的1A級推薦方案。NeoSphere、PEONY、TRYPHAENA、TRAIN-2等研究均證實，“妥妥雙靶”（曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）新輔助治療可使HER2+乳腺癌患者的病理完全緩解（pCR）率達到26%-55%，為這類患者帶來顯著療效獲益1-4。該病例中患者原發腫瘤較大，新輔助治療後未達到pCR（non-PCR）。
新輔助治療後non-pCR患者的輔助治療方案
隨著對HER2+乳腺癌治療探索的深入，研究發現經曲妥珠單抗治療後仍有一部分患者存在腫瘤殘存（即non-PCR患者），預後更差，因此，這類患者需要術後強化輔助治療。KATHERINE研究結果顯示，在雙靶治療後non-PCR的HER2+乳腺癌患者中，T-DM1相較曲妥珠單抗輔助治療顯著提高了11.3%的3年無浸潤性疾病生存率（77.0% vs 88.3%，HR=0.50，95% CI 0.39-0.64），降低50%的乳腺癌侵襲性復發風險或死亡5。由此可見，雙靶治療後non-PCR的HER2+乳腺癌患者術後選擇T-DM1輔助治療可從中獲益。對於T-DM1不能耐受的患者，《國立綜合癌症網路（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南 2022.版本1》或《CSCO 乳腺癌診療指南 2021》均指出，對於T-DM1不能耐受的HER2+乳腺癌患者，可選擇“妥妥雙靶”治療。因此，T-DM1或“妥妥雙靶”治療均可改善新輔助治療後non-PCR患者的預後，從而進一步提高了早期乳腺癌的治療效果。
該病例的患者治療策略基於指南規範和臨床實踐合理調整的成功治療病例，具有啟示意義。對於HER2+乳腺癌患者，靶向HER2是一種必要、重要和長期的治療策略。在臨床實踐中，臨床醫生應充分告知所有HER2+乳腺癌患者及時接受靶向HER2治療的獲益及必要性，讓更多抗HER2新輔助治療後仍有殘存病灶的乳腺癌患者獲得治癒的機會。
參考文獻：
1. Gianni L,et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.
2. Shao Z, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Mar 1;6(3):e193692.
3. Schneeweiss A,et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.
4. van Ramshorst MS,et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):1630-1640.
5. von Minckwitz，et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
