第63屆美國血液學會（ASH）年會已於2021年12月11日-14日順利召開。中山大學腫瘤防治中心蔡清清教授和團隊探索結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者中樞神經系統受累的研究入選今年ASH的壁報展示。醫脈通特邀蔡清清教授接受採訪，談一談結外NK/T細胞淋巴瘤的治療進展以及該研究的結果和意義。
醫脈通：結外NK/T細胞淋巴瘤是一類侵襲性淋巴瘤，主要累及鼻腔和鼻咽，中樞神經系統受累較為少見。能否請您介紹下中樞神經系統受累結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的診療現狀以及在診療過程中存在哪些難點？
蔡清清教授
惡性淋巴瘤發病率逐年上升，新發病例居血液腫瘤首位，其中結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）尤其高發，與EB病毒感染密切相關，多見中國華南地區，但中樞神經系統侵犯相對罕見。
NKTCL中樞侵犯的臨床診療過程中仍存在一些難點。第一，目前臨床診療過程中仍缺乏預測NKTCL中樞侵犯的風險模型及治療標準。第二，NKTCL中樞侵犯的診斷也有其自身特點，由於侵犯部位的特殊性，診斷NKTCL中樞神經系統侵犯需結合病理學診斷（中樞病灶、腦脊液相關病理學檢查）和臨床診斷（中樞外病灶診斷為NKTCL的基礎上，中樞影像學特徵性改變）。
因NKTCL中樞侵犯患者臨床診斷及治療的獨特性，現急需增加對NKTCL中樞侵犯的瞭解，探索建立新的有效治療模式。
醫脈通：您和團隊進行了一項研究探索了中樞神經系統受累結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床病理特徵、治療方式及預後，能否請您先介紹下這項研究的背景及目的？
蔡清清教授
結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（NKTCL）是一種常表現為結外侵犯的侵襲性腫瘤，常累及上呼吸消化道（鼻腔、鼻咽、副鼻竇、顎），鼻腔為最具特徵性的累及部位。鼻外累及部位還包括面板、軟組織、胃腸道、睪丸。相比歐洲，結外鼻型NKTCL在亞洲、南美的發生率更高。高子芬及Sun等針對中國人群淋巴瘤分佈的統計發現，結外鼻型NKTCL約佔所有淋巴瘤的6%－11%，約佔T/NK細胞淋巴瘤的28%－56%，但累及中樞神經系統的NKTCL相對罕見，既往研究報道的發生率為<3~7.8%。近年各類中樞神經系統腫瘤發生率均有所升高，這可能與檢測技術的進步及人們關注度的提升相關。
由於NKTCL中樞侵犯的罕見性及臨床資料的缺乏，我們對本中心NKTCL中樞侵犯的臨床案例進行了分析，總結這類疾病的臨床特徵、診斷方式、治療策略及預後，以提升對NKTCL中樞侵犯的認識。
醫脈通：這項研究的結果如何？對於臨床又怎樣的指導意義？
蔡清清教授
本研究納入的1019例結外鼻型NKTCL患者中累及中樞的發病率為1.3%（14例）。患者診斷NKTCL中樞侵犯時的中位年齡為40.5歲。71.4%（10/14）的病例為男性。患者初診NKTCL至診斷中樞侵犯的中位時間為3.0個月（0~141月）。所有患者均進行了影像學檢查，9例患者影像學檢查可見中樞神經系統病灶，5例患者透過腦脊液細胞學及流式細胞學檢查明確中樞侵犯。13例患者行腦脊液檢查，2例患者腦脊液無異常，8例患者診斷NKTCL中樞侵犯時伴腦脊液蛋白升高，2例患者伴腦脊液白細胞升高。
患者診斷NKTCL中樞侵犯後中位治療線數為1.5（1-4）。治療後患者的最佳療效為完全緩解（11例），1例為部分緩解，1例疾病穩定，1例疾病進展。完全緩解患者達到最佳療效時接受的治療方案包括：含大劑量甲氨蝶呤方案（5例）、含培門冬酶方案（4例）、含抗PD-1單抗方案（3例）、含西達苯胺方案（2例）。疾病緩解的患者中位緩解持續時間（DOR）未達到（1個月-NR）。另有2例患者完全緩解後行抗PD-1單抗維持治療，2例患者在本研究最後一次隨訪時均未復發，DOR分別為26個月和72個月。初診時中樞侵犯患者和復發時中樞侵犯患者中位DOR均未達到。診斷NKTCL中樞侵犯後中位隨訪時間為24.5個月（4-72月），5例患者死亡，中位OS未達到（4月-NR）。
9例患者在出現中樞侵犯時伴外周血EBV DNA載量的升高。治療後7例患者EBV DNA轉陰，其中6例達到完全緩解。
綜合本研究結果，針對NKTCL中樞侵犯的診斷應結合臨床症狀、影像學檢查及腦脊液檢查進行綜合判斷。本研究中患者的治療效果及生存預後較既往研究有所提升，提示甲氨蝶呤及培門冬酶等化療藥物常規應用於NKTCL中樞侵犯治療中的價值，而抗PD-1單抗及西達本胺等新型藥物的應用可能進一步提升了患者預後。EBV DNA的動態變化對疾病狀態變化有一定的提示作用。
醫脈通：能否請您簡單介紹下，近年來結外NK/T細胞淋巴瘤領域還有哪些值得關注的進展？
蔡清清教授
針對初治早期NKTCL患者，目前指南主要推薦放療和化療的治療方式，然而選擇何種治療模式目前並不清楚。我們牽頭國際多中心建立了7聯單核苷酸多型性（SNP）預測標籤，可實現高精準度的預後分層（Blood，2021）。同時，我們創立了P-GemOx（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）序貫放療方案治療早期NKTCL患者，5年OS率可達80%，並且毒性更低（Am J Hematol，2021），放療照射野和照射劑量是早期NKTCL治療成敗的關鍵，與腫瘤區域性區域控制率和預後密切相關，來自中國醫學科學院腫瘤醫院李曄雄教授團隊研究表明，早期患者推薦受累野照射，推薦的根治劑量為50Gy。
針對初治晚期患者，我們建立了PD-1單抗聯合P-GemOx方案治療初治進展期NKTCL患者，可提高總緩解率（ORR）至88.9%，CR率升至77.8%，並且耐受性良好（Signal Transduct Target Ther，2020），並被中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南採納。
針對復發難治NKTCL，本中心研究發現PD-1單抗聯合組蛋白去乙醯化酶抑制劑西達本胺的ORR為58.3%，CR率為44.4%。全國多中心II期臨床研究結果顯示，米託蒽醌脂質體單藥治療復發難治PTCL的ORR為52.4%，CR率為28.6%；其中復發難治性NKTCL的ORR為52.4%(11/21)，CR率為28.6%(6/21)，療效居所有亞型之首，表明化療聯合免疫治療在復發難治性NKTCL中也具有良好的應用前景。
隨著近年來二代測序技術的應用，有研究發現基因與治療療效和預後相關。我們前期研究提示了PD-L1、JAK/STAT、DDX3X、TET2、KMT2D等基因改變可能與免疫化療治療療效相關。來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院趙維蒞教授根據NKTCL生物學特徵定義了TSIM、MB和HEA三種分子亞型，並證實了其與臨床預後密切相關，對未來治療選擇有一定參考價值。
蔡清清 教授
- 教授、主任醫師、博士生導師
- 中山大學附屬腫瘤醫院大內科副主任
- 廣東省醫學會腫瘤學分會淋巴瘤學組組長
- 中華醫學會腫瘤學分會青年委員會副主委
- 中國醫藥教育協會淋巴瘤專業委員會副主委
- 廣東省女醫師協會淋巴瘤專業委員會副主委
- 廣東省抗癌協會血液腫瘤專委會青委副主委
- 北京癌症防治學會淋巴瘤免疫專委會副主委
- 共發表SCI論著79篇，近5年以（共同）通訊作者在Blood、Leukemia、CCR等發表SCI論著19篇，主持多項國自然面上基金及省級基金
