在自然界，雌性與雄性個體間存在廣泛的表型差異 (Naqvi et al., Science, 2019)。臨床上，許多疾病的發病率、臨床表現、治療反應性、預後轉歸等也都存在很大的性別差異 (Mauvais-Jarvis et al., Lancet, 2020)。這些差異在自身免疫系統疾病尤為顯著，如甲亢、多發性硬化症、風溼性關節炎和系統性紅斑狼瘡等，女性遠高於男性 (Mohammad et al., Sci Signal, 2018)；相反，男性死於感染性疾病的風險明顯高於女性，如結核病等；即便對於流感，男性似乎亦比女性更易感 (Sue, BMJ, 2017)。另外，心臟疾病、大多數癌症所導致的死亡佔比，男性均高於女性 ( Heron, Natl Vital Stat Rep, 2019; Siegel et al., CA Cancer J Clin, 2017)。在美國，阿爾茨海默病的患者中約三分之二是女性 。然而，性別差異問題是否也參與代謝性疾病的發生，背後機制如何，尚需解答。
2021年12月6日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王衛慶和王計秋團隊在Nature Communications上發表了題為Sexual dimorphism in glucose metabolism is shaped by androgen-driven gut microbiome 的研究論文，揭示了“雄激素-腸道菌群”對於不同性別糖代謝、胰島素敏感性差異的生物學貢獻及可能機制。
過去四十年，我國糖尿病的患病率呈井噴式急劇增長，患病人數居世界首位。研究團隊注意到糖尿病患病率在男性與女性中也存在明顯的性別差異，根據前期完成的“中國慢病及其危險因素監測”（2010-2012）(Xu et al., JAMA, 2013)、“中國心血管代謝與惡性腫瘤佇列（4C）研究”(Lu et al., Diabetes Care, 2019) 等資料分析發現，成年男性糖尿病患病率明顯高於女性，尤其是55歲之前的階段，這提示糖尿病的發生發展可能存在性別差異的特點，且與激素水平相關。動物實驗研究結果也表明雄性小鼠的糖代謝能力較雌性更差，但確切原因並不清楚。多數研究認為雌激素保護作用是貢獻代謝性別差異的主要因素，但是否還存在其他因素的貢獻？這些基本的臨床科學問題仍不清楚。
該團隊過去10年間，聚焦於腸道菌群在肥胖、糖尿病發生髮展中的作用及機制。在中國青少年肥胖（GOCY）研究中，發現了一系列肥胖和代謝紊亂相關的腸道共生菌，以Bacteroides thetaiotaomicron、Akkermansia muciniphila等為代表的腸道共生菌明顯減少，並證明Bacteroides thetaiotaomicron菌補充後可以降低宿主穀氨酸水平，減少脂肪堆積 (Liu et al., Nature Medicine, 2017）；而補充Akkermansia muciniphila可以改善宿主炎症狀態，改善胰島素抵抗，減少脂肪堆積 (Zhao et al., J Mol Endocrinol, 2017），後者已開始臨床干預試驗。
研究過程中，該團隊發現不同性別小鼠的腸道菌群組成存在明顯的差異。其中，雄性小鼠腸道菌群中Akkermansia 丰度減少而Prevotella丰度增加。當使用抗生素去除腸道菌群后，成年雌雄小鼠的糖代謝能力差異消失，這提示腸道菌群可能參與了糖代謝調控的性別差異。進一步利用糞便移植實驗，重建小鼠腸道菌群的性別差異，發現雌性小鼠接受雄性小鼠腸道菌群后，胰島素敏感性變差，這提示腸道菌群可驅動胰島素敏感性的性別差異，且雄性的腸道菌群可惡化糖代謝過程。研究人員還發現，腸道菌群及糖代謝的性別差異在性成熟之前並未出現，而是在成年後才出現，說明性激素可能是一個始動因素。
既往研究往往聚焦在雌激素，而該研究發現，糖代謝性別間差異在抗生素處理後消失，原因主要在於雄性小鼠腸道菌群清除後的糖耐量改善，而非雌性的惡化，結合雄性小鼠的腸道菌群能夠惡化雌鼠糖耐量，團隊推測雄性小鼠體內的雄激素也許是導致糖代謝和菌群性別差異的原因之一。為了進一步證明這一假設，研究人員對成年雄性小鼠施以睪丸切除手術，以去除雄激素的作用，發現術後小鼠糖代謝很快出現改善，腸道菌群結構也更接近於雌性小鼠；而當給予雙氫睪酮再次恢復雄激素作用後，糖代謝再度惡化。並且，雄激素這種糖代謝調節作用主要依賴於腸道菌群，因為在清除腸道菌群后，雄激素誘發的糖代謝惡化作用消失。下一問題是，雄性小鼠的腸道菌群如何惡化糖代謝，研究人員進一步證明了谷氨醯胺/穀氨酸代謝可能參與雄激素、腸道菌群對糖代謝的調節：血清谷氨醯胺以及谷氨醯胺/穀氨酸比值在雄性小鼠顯著低於雌性小鼠，而在無菌小鼠或抗生素清除腸道菌群后，上述差異消失；去勢雄性小鼠的谷氨醯胺/穀氨酸比值高於雄性小鼠，且與雌性小鼠相近，而抗生素去除腸道菌群后此差異消失。體外試驗表明，谷氨醯胺可增加脂肪、肌肉等細胞的胰島素敏感性。在女性人群中，谷氨醯胺/穀氨酸比值（Gln/Glu ratio）與胰島素敏感性指數呈正相關關係，而與睪酮水平明顯負相關。該研究首次提出了糖代謝性別差異受到“雄激素-腸道菌群”調控的觀點，並初步闡明雄激素透過調節腸道菌群、穀氨酸/谷氨醯胺代謝途徑調節糖代謝。
這項工作為認知糖尿病發生過程中男、女性別間不同的病理生理基礎、糖尿病治療，尤其是為緩解男性高代謝風險提供了新的思路和靶點，為今後臨床依據不同性別而區分對待男、女糖尿病患者提供部分依據。當然，動物模型的發現尚需要更多的臨床證據來支援，團隊後續的工作將會繼續回答這些問題。
事實上，在臨床前的基礎研究中，由於雌性動物體記憶體在週期性激素波動，大量研究優先選用結果更加穩定的雄性動物；而在過去臨床研究中，同樣由於擔心週期性激素波動帶來的不確定性，女性試驗物件往往少於男性。一項報告指出，1997-2000年退市的10種藥品中，其中8種是由於“對女性的危害高於男性” (Parekh et al., Expert Rev Clin Pharmacol, 2011)。因此，瞭解男、女性別在流行病學、病理生理學、臨床特徵、疾病程序以及對治療反應等各方面的差異，對新藥研發和臨床實踐至關重要。遺憾的是，既往研究更多關注宿主個體本身的性別差異 (Mauvais-Jarvis et al., Lancet, 2020)，而腸道菌群等共生微生物一直未引起重視，因此該研究提示後續的臨床研究需要關注腸道菌群在男女群體不同臨床結局中的作用。
該文作者指出，研究還存在一些尚待回答的問題：哪些腸道共生菌介導了不同性別間的代謝差異；除了穀氨酸/谷氨醯胺途徑外，還存在哪些途徑貢獻糖代謝調節的性別差異；不同性別的腸道菌群構成是否影響人體對降糖藥物的反應性等。另外，小鼠、人類存在的這種腸道菌群性別差異的共性是否可以推廣，在其他種屬間是否同樣存在，其病理生理意義是什麼，同樣值得思考。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院高愛博博士、蘇俊蕾博士、劉瑞欣研究員為論文的共同第一作者，王衛慶教授、王計秋研究員、顧衛瓊教授為論文的共同通訊作者。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27187-7.pdf
製版人：十一
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