Hippo訊號通路是發育、細胞增殖、幹細胞功能、組織再生、動態平衡和器官大小控制的主要調節因素。Hippo通路的改變可導致腫瘤細胞侵襲、遷移、疾病進展和治療耐藥。然而，這個通路的各個組成部分的功能還沒有得到詳細闡明，特別是在腫瘤生物學方面。2021年，Suman Mohajan等人在《Cancer Letters》上發表了一篇題為《Hippo pathway: Regulation, deregulation and potential therapeutic targets in cancer》的綜述，討論了不同模式生物中Hippo訊號轉導途徑、調節和反調節，以及可能的癌症治療靶點。
一、背景
Hippo通路是在果蠅中透過對參與調節器官大小的腫瘤抑制基因進行遺傳篩選時被首次發現的，名稱來源於該通路的關鍵成分（Hippo kinase）。Hippo通路在傳遞來自上游的各種訊號以調節細胞行為、生長、增殖和組織穩態等方面起著至關重要的作用。當細胞達到最高匯合度時，該途徑也可被接觸抑制啟用，抑制細胞生長和調節器官大小。許多癌症中都存在Hippo通路的失調。關鍵成分的突變和改變可導致腫瘤的發生、侵襲、遷移、轉移和耐藥。
二、不同模式生物中Hippo通路的比較
Hippo通路的核心成分在各種生物體中都是保守的（表1及圖1）。
圖1.果蠅/哺乳動物、線蟲和酵母（釀酒酵母）中Hippo通路的組成。
三、Hippo通路的調節
不同的胞內、胞外和非細胞事件均參與Hippo通路的調節，透過效應器YAP/TAZ的亞細胞定位和蛋白穩定性影響細胞的行為、生長和增殖（見下圖）。
圖2.YAP/TAZA(Hippo通路效應蛋白)的調控結構域
Hippo通路受頂端—基底細胞極性和細胞黏附分子的調控，如Crumbs複合體（CRB/PATJ/PALS1）、Scribble複合體（SCRIB/DLG/LGL）、E-cadherin等。Hippo通路也受不同機械訊號的調節，如細胞形狀、細胞外基質硬度、細胞黏附性、機械張力或變形等，例如，細胞外基質僵硬或機械應力誘導YAP/TAZ的核定位，從而負性調節Hippo通路，而細胞密度透過阻止YAP/TAZ的核定位而正向調節該通路。除此之外，許多細胞外配體和訊號通路也可調節Hippo通路。例如溶血磷脂酸（LPA）和鞘氨醇-1-磷酸（SIP）透過啟用GPCR使Hippo通路失活，MAPK訊號軸也透過啟用YAP/TAZ來調節該通路。Hippo通路的調節因子和下游靶標見下圖：
圖3.Hippo通路的調控因子和下游靶點
四、Hippo通路與器官大小調節
Hippo通路在調節器官大小和組織穩態方面起著重要作用，例如Hippo通路組分和上游調節因子突變後，果蠅的翅膀、眼睛或其他附屬物可出現過度生長，過表達下游調節因子Yki也可觀察到類似的過度生長表型。在轉基因小鼠中，Yap的肝臟特異性表達導致肝臟增大，並對肝癌有長期影響，特異性敲除肝臟的Mst1、Mst2、Sav1或Mer也可觀察到類似變化。敲除上游調節因子如SAV1、MST1/2或LAT1/2後，小鼠胚胎變大。總之，這些Hippo通路成分的基因及轉錄後調控表明這一通路在器官大小方面的關鍵調節作用。
五、Hippo通路與幹細胞
Hippo通路調控幹細胞的更新、增殖和分化。例如，YAP啟用可導致體細胞重程式設計為誘導的多能幹細胞，而敲減會導致幹細胞多能性的喪失。YAP的失活可觸發胚胎幹細胞（ESCs）分化。在髓母細胞瘤的不同亞型中，YAP在血管旁腫瘤幹細胞中有較高的表達，提示YAP在腫瘤幹細胞的增殖和維持中起重要作用。敲除通路上游成分如Merlin，或小鼠肝臟中Mst1和Mst2的雙敲除，或Sav1的敲除，可導致橢圓形細胞和成年肝幹細胞的積累，從而誘導腫瘤形成。
六、Hippo通路與腫瘤代謝
癌細胞對葡萄糖、氨基酸和脂肪酸有很高的需求，使其不受限制地生長和增殖。這一現象在Warburg效應中更為明顯，即癌細胞依靠有氧糖酵解將葡萄糖轉化為乳酸合成來獲得更多能量，而正常組織則依賴於線粒體氧化磷酸化。
Hippo通路受葡萄糖代謝和能量水平的調節。細胞能量應激透過AMPK介導的LATS啟用Hippo通路，導致YAP磷酸化失活。另一項研究證實葡萄糖代謝也調節YAP/TAZ的轉錄活性，其中糖酵解的主要限速酶PFK-1被證明與TEAD結合，增強後者與YAP/TAZ之間的相互作用，進而提高基因轉錄。
脂肪代謝也可調節YAP/TAZ的活性。甲羥戊酸途徑透過啟用Rho GTPase介導的YAP/TAZ磷酸化抑制，以及促進YAP/TAZ核定位來調節YAP/TAZ。在乳腺癌中，甲羥戊酸/YAP/TAZ軸刺激乳腺癌細胞增殖和自我更新。因此，瞭解Hippo途徑和腫瘤代謝之間的相互作用可能會為腫瘤治療開闢新的途徑。
七、Hippo通路與腫瘤免疫
腫瘤啟動細胞利用YAP透過招募M2巨噬細胞逃避免疫清除。Hippo訊號透過上調TEAD依賴的CXCL5表達來浸潤MDSC，從而影響腫瘤進展。另一項體內研究表明，LATS1/2的缺失透過分泌富含核酸的胞外小泡來刺激宿主TLRs-IFN通路，從而誘導抗腫瘤免疫。
Hippo通路在調節炎症和T細胞分化中也起著重要作用。Hippo通路效應器TAZ相互調節炎性Th17細胞、T輔助細胞和Treg細胞亞群、免疫抑制調節性T細胞的分化。最近一項研究報道了YAP在腫瘤微環境中減弱啟用的CD8 T細胞介導的抗腫瘤免疫。
八、Hippo通路與腫瘤生物學
Hippo通路的失控導致細胞和器官的過度生長，突顯了其在癌症生物學中的重要意義。大量研究表明，YAP/TAZ/TEAD過表達與細胞增殖、侵襲和遷移、轉移、腫瘤幹細胞特性和耐藥性有關。一項體內研究表明，Hippo上游調節因子的敲除或YAP在小鼠肝臟中的過度表達會導致肝組織的異常生長和肝臟腫大，進而發展為肝癌。YAP/TAZ在許多實體腫瘤中都有表達，並且與癌症患者的低生存率呈正相關。
九、Hippo通路在癌症中的表觀遺傳調控
最近的生物資訊學分析表明，YAP/TAZ啟動子作為Hippo通路在細胞核中的最終靶點，高度富含各種轉錄因子(TF)的結合位點。這些TF中大多數是表觀遺傳機制的直接成員，或者透過在人癌症細胞中招募其他DNA或組蛋白修飾成分的染色質重構體來發揮間接作用。另一方面，YAP/TAZ透過染色質重塑複合物蛋白的表觀遺傳修飾影響其靶基因的活性。基於DNA甲基化的RASSF1A是一種Hippo通路支架蛋白，可以增強YAP/p73的腫瘤抑制功能。
十、外泌體介導的Hippo通路調控在癌症中的作用
腫瘤來源的外泌體參與了腫瘤的發生發展，並與腫瘤免疫調節、促進血管生成、侵襲、轉移以及耐藥等不同的腫瘤標誌物密切相關。透過攜帶不同的生物分子(包括脂質、DNA、mRNA、miRNA和lncRNA)，外泌體可以調節不同的訊號通路，包括間質細胞和癌細胞中的Hippo途徑。例如Moroishi等人發現，從去除LATS1/2的腫瘤細胞中提取的富含核酸的胞外囊泡透過誘導干擾素應答和Toll樣受體-MYD88/TRIF途徑提高免疫原性。與此一致的是，抗腫瘤反應透過靶向LATS1/2導致腫瘤抑制。
十一、Hippo通路可作為治療的靶點
Hippo通路的核心成分是激酶，因此可針對這些激酶進行治療，如MST1/2激酶抑制劑XMU-MP-1。絲氨酸蘇氨酸激酶抑制劑MST1/2或LATS1/2可能上調轉錄共啟用因子YAP/TAZ，從而促進再生醫學中的組織修復。此外，由於大多數癌症都有YAP/TAZ的高表達，這兩種轉錄啟用因子的抑制劑可能被用於癌症治療，例如破壞TEAD和YAP/TAZ之間相互作用的多肽抑制劑可以作為胃癌的潛在治療選擇。
除了針對河馬途徑的下游調節因子外，啟用上游調節因子在癌症治療中也可能是有益的。例如，Tankyrase抑制劑穩定了Hippo上游調節因子Angiomotin家族蛋白(Amot)，從而抑制了Yap的活性。他汀類藥物抑制Rho GTP酶啟用所必需的甲羥戊酸級聯反應，從而抑制YAP/TAZ活性。最近另一項研究報道，維替泊芬抑制YAP/TAZ/YAAD複合體可能阻止尤文肉瘤細胞遷移和轉移。這些研究提示Hippo通路的重要性，為使抗癌藥物的效果最大化，並將有害的副作用降至最低開啟新的治療視窗。
“論腫道麻”述評
Hippo通路最初發現於果蠅（Drosophila）中，是從原生動物到真核生物的不同物種中最保守的途徑之一，無論果蠅還是哺乳動物，Hippo訊號通路都可以透過調節細胞增殖、凋亡和幹細胞自我更新能力實現對器官大小的調控。 Hippo通路受機械環境、G蛋白偶聯受體訊號、細胞能量水平、氧化應激、缺氧等多種訊號調控，同時Hippo通路作為抑癌基因調節上游分子與核心分子，一旦調節失常即可造成非控制性增殖和凋亡抑制。YAP和TAZ機能亢進可能促進腫瘤細胞的增殖。此外，YAP的活性對細胞增殖、存活、遷移、侵襲非常重要。因此，Hippo訊號通路廣泛參與機體生理功能和病理過程的調節，是控制適度發育、再生和生長的檢測點。 近年來的研究發現Hippo訊號通路與腫瘤免疫、固有免疫以及自身免疫性疾病密切相關。Hippo訊號的研究有利於今後人類多種癌症、組織再生等的治療，提高腫瘤治療的特異性和靶向性，減少藥物對正常幹細胞的損傷以及在腫瘤中的耐藥機制。
編譯：趙曦寧；述評：翁梅琳審校：張軍，繆長虹
參考文獻：Mohajan S, Jaiswal PK, Vatanmakarian M, et al. Hippo pathway: Regulation, deregulation and potential therapeutic targets in cancer. Cancer Lett. 2021;507:112-123. doi:10.1016/j.canlet.2021.03.006
【來源：中國網醫療頻道】
