圖說：駱肖群教授團隊 採訪物件供圖（下同）
藥物不良反應為全球性醫療問題，其中藥疹是最常見的藥物不良反應。據統計，歐洲每年藥物不良反應患者佔總住院人數6%，其中19.7萬死亡，每年因治療藥物不良反應花費高達790億歐元；美國每年超過200萬人出現藥物不良反應，其中10.8萬人死亡，每年治療藥物不良反應的費用高達1770億美元，遠超心血管疾病和糖尿病。我國國家食品藥品監督總局資料顯示，2019年全國藥物不良反應監測網路收到《藥品不良反應/事件報告表》151.4萬例。據復旦大學附屬華山醫院統計資料顯示，近10年來藥疹的平均住院人數佔面板科總住院數的10.01%，重症藥疹佔藥疹住院人數的22.18%。
近日，復旦大學附屬華山醫院面板科/變態反應科駱肖群教授與復旦大學生物醫學研究院邢清和教授聯合藥疹課題組的5項研究成果分別獲批國家發明專利。據駱肖群教授介紹，這5項研究成果分別為醋甲唑胺、甲硝唑、甲巰咪唑、克拉黴素和中成藥丹參酮導致藥疹的預防提供了高效便捷的方法，為患者的個體化用藥安全提供堅實保障。
圖說：5項研究成果分別獲批國家發明專利
藥疹發病率高，甚至帶來不可挽回的痛
40歲的劉莉莉（化名）為了治療“青光眼”服用醋甲唑胺，誰料竟出現全身面板、黏膜破潰。在華山醫院住院後診斷為中毒性表皮壞死鬆解症（TEN），是藥疹中最嚴重的一種，後經全力搶救後出院。後來，她總感覺畏光，眼睛也有燒灼感。一開始，這種不舒服的感覺沒有引起她的重視。慢慢地，症狀逐漸加重了，看東西也變得模糊了。到眼科就診後，醫生告訴她，這是由於發生了TEN的後遺症之一——角膜損傷。因藥疹導致的角膜損傷不可逆，目前也無有效的方法，如果加重只有進行角膜移植治療。
其實，藥疹影響面板，很多人是可以理解的，所以在華山醫院面板科，駱肖群每年接手的病人來自全國各地。但很多人並不知道，重症藥疹可以不知不覺中影響黏膜和內臟，尤其在急性期後大部分患者都將發生慢性後遺症。像劉莉莉這樣的重症藥疹，後遺症除了角膜損傷外，還可能累及肺、消化道等重要內臟器官。要是能提前知道這些，也許結果就不一樣了。
醋甲唑胺臨床上用於慢性開角型青光眼、繼發性青光眼，以及閉角型青光眼的術前治療，起效快且價格低廉，已使用超過40年。但是，當滬上某醫院眼科醫生給患者使用醋甲唑胺後，已有數人發生這種不可逆的後遺症，有些進展相當快，甚至威脅生命。患者會否發生藥疹、以及發到什麼程度，就如同抽取“盲盒”——誰都不知道開啟究竟是什麼。為了安全起見，醫院只能“一刀切”——全院停止使用醋甲唑胺。
“事實上，從廣泛層面來看，重症藥疹的發病率相對比較低，大部分患者不過敏，但他們卻無法使用到價廉物美的藥了。”駱肖群告訴記者，這也是她和團隊開啟研究的初衷，如果有了相關的藥疹檢測試劑盒，讓醫生可以很方便地識別哪些患者易發生醋甲唑胺藥疹，那麼，在用藥前就可以做出判斷和決定：給具有醋甲唑胺藥疹易感性的患者選擇其他藥物，給非醋甲唑胺藥疹易感的患者正常使用醋甲唑胺。
突破藥疹發病機制，保障患者用藥健康
當然，醋甲唑胺只是會引發藥疹的藥物之一。駱肖群教授的聯合團隊，將目光瞄準了一批常見的可能導致藥疹的藥物，比如治療厭氧菌感染的甲硝唑、應用廣泛的甲狀腺藥物甲巰咪唑、治療肺部衣原體和支原體感染的首選藥物克拉黴素，還有國家中藥保護品種、用途非常廣泛的丹參酮膠囊等。“以上五種藥物均在臨床應用廣泛、甚至在某些方面無可替代，然而相關藥疹的發生卻給臨床用藥造成巨大限制。”駱肖群教授告訴記者。
自2007年起，駱肖群教授與邢清和教授團隊就聯合藥疹課題組協作進行了藥疹的遺傳學研究。透過10餘年的積累和研究，團隊共收集藥疹患者臨床和生物樣本2000餘例，分別從臨床回顧性分析、藥疹的HLA易感基因以及藥物性肝損的易感基因及發病機制上做了全面的研究和探索。
透過不懈的努力、在國家自然科學基金面上專案及其他科研專案的支援下，團隊在卡馬西平、別嘌呤醇、醋甲唑胺、柳氮磺胺吡啶、甲硝唑、甲巰咪唑等十餘種藥物相關的面板藥物不良反應上獲得了令人矚目的成果。研究成果共發表SCI文章近30篇，申請國家發明專利12項（目前已獲批7項，5項審批中），且其中4項專利已成功實現轉化，近期有望應用於臨床。 本次獲批的專利分別與預測醋甲唑胺、甲硝唑、甲巰咪唑、克拉黴素和丹參酮相關的藥物不良反應有關。舉例來說，團隊研究發現，攜帶單倍型206A-420A攜帶者服用醋甲唑胺後發生SJS/TEN的風險為非攜帶者的142.0倍。檢測該單倍型可有效預測醋甲唑胺所致SJS/TEN的發生，其敏感度為85.71%，特異度為95.95%。這些專利臨床轉化後將實現醋甲唑胺、甲硝唑、甲巰咪唑、克拉黴素、丹參酮的個體化用藥保障，形成的藥疹試劑盒可以在用藥前評估用藥安全性，降低藥疹的發病率。
目前，研究團隊已與相關資質公司簽訂專利轉化協議，部分專案已完成前期開發試用，即將向國家藥品食品監督管理局提出臨床應用審批，並同時準備進行試劑盒的多中心臨床試驗。
駱肖群教授表示，對於價廉物美的“老藥”所致的藥物不良反應，醫生以往只能透過大範圍減少使用甚至禁止使用來應對。而由於疾病治療的特殊需要，相關替代新藥的開發歷時長久，並不是所有的“老藥”都能找到合適的替代藥物。這種“矛盾”的現狀往往讓醫生和患者陷入“用還是不用”的窘境。此時，藥疹檢測試劑盒的開發應用有望實現“讓藥物安全使用”，猶如“雪中送炭”，給醫生和患者提供一種安全實施個體化用藥的依據。
新民晚報記者 左妍 通訊員 楊凡萍 張臻
