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完整的認知功能需要腦血管健康和神經血管耦合，這確保了大腦活動增加時腦血流量和神經元葡萄糖攝取的增加。在老年人當中，長期腦灌注不足與輕度認知障礙（MCI）的發展密切相關，而這兩者都是AD（阿爾茨海默病）的先兆；在AD患者的腦中，腦血管損傷的狀況已被確認，該損傷可能會增加對缺氧、缺血和神經元退化的敏感性。來自神經影像學、直接神經病理學和動物模型觀察的大量證據表明，由於微血管結構和內皮代謝功能障礙，腦血流自動調節功能隨年齡的增長以及MCI和AD的進展而受損。
但目前尚不清楚腦毛細血管的形態學改變是否先於AD的神經變性，或者受到神經變性的影響。在AD認知障礙發生早期檢查轉錄譜，可能會揭示神經變形之前的過程。近日，來自西奈山伊坎醫學院的Haroutunian研究團隊檢查了MCI患者、AD不同嚴重程度階段以及健康對照之間，多個大腦區域基因表達變化情況。研究發現，在AD發病前的多個皮質區域以及暴露於輕度間歇性缺氧的成年小鼠中，與腦血管內皮重塑過程有關的蛋白質亞群的基因表達上調。該發現強調了神經血管單元在認知和記憶中的重要性。
要點
1. 缺氧血管早期反應基因的啟用是痴呆的前兆
2. 突觸標記在阿爾茨海默病神經病理學建立之前減少
3. 缺氧訓練誘導成年小鼠的腦血管重塑和人類類似
4. 腦血管重塑是預防痴呆進展的合理機制
MCI與正常對照組在神經元損傷標誌物、突觸囊泡釋放、炎症上有差異
圖1：蛋白免疫測定的分析結果
與對照組相比，Tau蛋白Thr231磷酸化顯著增加（圖1A），而PHF1 Ser396/404磷酸化和Tau蛋白水平沒有變化。與對照組相比，可溶性Aβx-40和Aβx-42、不溶性Aβx-40和Aβx-42或Aβ低聚物水平沒有明顯變化。與在MCI中檢測到的變化相反，嚴重AD患者的大腦顯示出預期的AD神經病理學標誌物的廣泛變化。對神經變性的早期標誌物的測量顯示，在MCI/輕度痴呆組，脂蛋白C-III和A2M的蛋白水平不同（圖1B），而在嚴重的AD中只有A2M和ApoE的蛋白水平不同。在炎症反應中，研究者測量了腦組織勻漿中細胞因子/化學因子蛋白的水平。CCL2/MCP-1、G-CSF和IL-8的水平在MCI/輕度痴呆和嚴重AD中都與對照組不同，而IL-12B、IL-6和IP-10的水平僅在MCI/輕度痴呆組與對照組相比有獨特的不同（圖1C-D）。
MCI患者大腦皮層中促血管生成的表達特徵
為了在全基因組範圍內研究MCI的轉錄組情況，研究者使用晶片組分析了12個不同的大腦皮層區域的基因表達變化。血管內皮和炎症相關的GO類別在上調基因中富集，而神經遞質釋放和突觸相關類別在下調基因中富集。缺氧誘導因子、HIF1訊號傳導和膽固醇生物合成在上調基因中佔比過高，而突觸相關通路、神經傳導和軸突引導在MCI下調基因中佔比過高，這些發現表明，在MCI中，促血管生成的血管對缺氧的早期反應標誌物和與小膠質細胞/巨噬細胞參與有關的促炎症訊號升高，支援血管重塑過程和炎症修復過程啟用的合理性。
圖2：MCI中的基因表達變化
成年小鼠大腦皮層對輕度氧氣緊張的早期和持久反應
為了確定輕度缺氧訓練（MHT）對小鼠大腦的快速（4天）和持久（14天）的影響，研究者測量了HIF訊號通路的表達：PI3K- Akt- mTOR途徑、炎症和HIF基因，包括成年小鼠大腦的血管重塑標誌物。
圖3：MHT對HIF-和InsR-PI3K-Akt- mTOR的快速和持久的影響
與4天的缺氧反應相反，在MHT的14天后，Arnt和Vegfa的基因表達明顯下降，表明HIF複合體亞單位基因表達的正常化和對成功訓練的適應。
此外，在MHT的14天后，它們與神經元（Ncam1、Snap25）和小膠質細胞（Cx3cr1、Cd59b）標誌物聚在一起（圖3E）。許多血管特異性基因（Pecam1，Flt1，Icam1）被組織在一個單獨的叢集中，表現出對MHT的反應下降。
14天的MHT顯示抗炎細胞因子的水平下降（圖3C），而血管生成因子，粒細胞集落刺激因子的蛋白水平增加。與基因表達變化平行，VEGF蛋白水平在MHT 14天后在額葉皮層明顯下降，與MHT的早期增加形成對比（圖3A）。
綜上，該研究的研究結果提出了一個綜合假設，即腦血管重塑是MCI患者對氧張力的穩態反應的一個組成部分，也是痴呆症發展的重要前因。該假設與目前公共領域的非臨床和臨床發現一致。這些發現為未來新假設的產生提供了一個框架，以促進我們對血管重塑和缺氧耐受訓練在防止 MCI 進展中的作用以及適應不良血管通透性與神經變性之間的關係的理解。
參考文獻
Katsel P, Fam P, Tan W, et al. Engagement of vascular early response genes typifies mild cognitive impairment [published online ahead of print, 2021 Nov 10]. Alzheimers Dement. 2021;10.1002/alz.12481. doi:10.1002/alz.12481
編譯作者: 喵喵 (Brainnews創作團隊)
校審: Charlie Brown (Brainnews編輯部)
