據世界衛生組織釋出的資料顯示，2020年全球新發癌症病例1929萬例，其中有457萬例來自中國，位居全球第一。時至今日，癌症已經嚴重威脅著國人的健康。化療、放療等傳統癌症治療方式，受限於藥物生物利用度低、毒副作用大等因素，治療效果無法達到預期。近年來，隨著奈米技術的不斷髮展，許多無機或有機-無機雜化奈米藥物已被設計用於癌症診療，奈米藥物也成為當下腫瘤治療研究的重點之一。近期，東華大學研究團隊構建了一種新型奈米複合物，為構建新型診療一體化奈米藥物提供了新的思路。
羥基自由基（·OH）、單線態氧（1O2）和超氧自由基（•O2−）等活性氧（reactive oxygen species, ROS）成分能夠使癌細胞的脂質、蛋白質和DNA產生損傷。近年來，基於ROS的腫瘤治療手段如聲動力治療（SDT）、光動力治療（PDT）和化學動力學治療（CDT）得到了空前的發展。到目前為止，已有多種無機奈米平臺用於CDT。其中，聚醯胺-胺（PAMAM）樹狀大分子和FePt和金屬-多酚網路（MPN）都因其優異的生物相容性以及藥物負載能力等優點引起了人們的極大關注。
NHAc-Toy@TF奈米複合物的製備及其在體內作為內質網應激放大器用於腫瘤化療/化學動力學治療及MR成像示意圖
為了解決單一治療效果不足以及生物利用度低等問題，利用化學動力學治療（CDT）促進內質網應激（endoplasmic reticulum stress, ERS）以實現增強的抗腫瘤聯合治療，且實現響應性藥物釋放以及MR成像，東華大學史向陽教授團隊構建了一種包覆金屬-多酚網路的樹狀大分子奈米藥物作為內質網應激放大器，用於增強的腫瘤化療/化學動力學治療及MR成像。
研究團隊製備了具有相對均勻的尺寸分佈（平均尺寸約50.2 nm）的G5.NHAc-Toy@TF複合物，並透過1H NMR和FTIR等手段對該複合物的結構進行了表徵。研究發現，該複合物具有良好的膠體穩定性，並能夠透過芬頓反應將H2O2轉化為·OH，用於實現CDT。
團隊以小鼠乳腺癌4T1為模型進行了複合物的體外、體內研究，實驗結果表明，G5.NHAc-Toy@TF具有良好的抗腫瘤效果，且聯合治療的療效遠強於單獨的化療，顯示了其在細胞水平上顯著的抗腫瘤活性。在隨後的體內抗腫瘤治療研究中，實驗結果顯示G5.NHAc-Toy@TF無明顯系統毒性，能夠聚集在腫瘤部位實現MR成像，且在能夠攜帶Toy在腫瘤部位發生響應性釋放，並且透過放大內質網應激實現化療與化學動力學聯合治療。
注：豐加黴素（Toyocamycin，Toy）是一種很有效的抗癌藥物，可阻止IRE1α對XBP1u mRNA的剪接，從而有效抑制癌細胞生存。
綜上所述，東華大學研究團隊所設計的G5.NHAc-Toy@TF奈米藥物具有多個優勢：1）金屬-酚類網路與樹枝狀大分子奈米技術相結合，創造了一種基於內質網應激放大的奈米藥物；2）Toy的化療和單寧酸鐵絡合物的化學動力學治療導致內質網應激放大而介導的癌細胞凋亡，可透過腫瘤微環境內Toy和鐵離子的ROS和/或pH響應性釋放而顯著增強；3）包被的單寧酸鐵絡合物使奈米藥物具有優異的MR成像特性，可以實現成像引導的癌症治療。該研究製備的G5.NHAc-Toy@TF為構建新型診療一體化奈米藥物提供了新的思路。
史向陽教授課題組
以上研究成果以“Metal-Phenolic Network-Coated Dendrimer-Drug Conjugates for Tumor MR Imaging and Chemo/Chemodynamic Therapy via Amplification of Endoplasmic Reticulum Stress”為題，線上發表於國際著名期刊Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202107009)。東華大學化學化工與生物工程學院史向陽教授為通訊作者，碩士生王志強為第一作者。該工作得到了國家自然科學基金委面上專案、上海市科委政府間國際合作專案、上海市科委優秀學術帶頭人計劃和中德科學基金研究交流中心合作研究小組專案等的資助。
拓展閱讀：
史向陽，東華大學化學化工與生物工程學院，生物科學與技術研究所教授，博士生導師，校特聘教授。主要研究方向為生物奈米技術；新型奈米材料和奈米複合材料的合成、組裝、表面修飾、效能、及其在生物醫學中的應用；靜電紡奈米纖維在生物醫學檢測、診斷、再生醫學、治療和診療方面的應用。發表431篇SCI收錄期刊論文，17篇書的章節和326篇會議論文、摘要或報告，並獲授權發明專利116項。文章總引用數超過19614次，單篇引用最高次數為501次，H-index為75。
關注“東華大學本科生招生”頭條號，獲取關於國家“211工程”、國家“一流學科”建設高校——東華大學的最新精彩資訊！
本文素材來源：東華大學官網、DHU花生仁、中國醫學論壇報今日腫瘤等
