前段時間，關於那條一針“清零”癌細胞的科普被大家熱情追捧，不少讀者也瞭解到關於CAR-T細胞回輸療法的相關原理和適應的腫瘤
之前所科普的CAR-T治療法其實是屬於免疫治療的一種。想必會有人發問，“免疫治療是啥子哦？”“有沒得和這個CAR-T一樣打一針就清零的藥啊？”“哪些癌症可以進行免疫治療？”......
近年來，腫瘤免疫療法給癌症的治療帶來了奇蹟，給人類抗癌史添加了一個又一個的里程碑成果。它治癒了美國前總統卡特的腫瘤，也讓7歲急性淋巴性白血病女孩的癌細胞消失，未來它還會幫助更多的患者對抗癌症。
那麼，什麼是腫瘤免疫療法？它的發展史如何？今天我們來探個究竟。
- 什麼是免疫治療
腫瘤免疫療法是應用免疫學的原理和方法，提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。
免疫治療相對於傳統化療或靶向治療有一個本質區別：它針對的是免疫細胞，而不是癌細胞。
正常情況下，機體的免疫系統就像“警察”，時刻在我們的身體內尋找“不法分子”（病原體或癌細胞）並加以消滅。癌細胞很聰明，它會偽裝成“好人”，因此能夠躲避免疫細胞的捕捉，不受控制地增殖。免疫治療使癌細胞能夠重新被我們機體的免疫系統識別，從而達到殺傷癌細胞的作用。
做一個比喻吧：免疫治療就像往土壤裡新增除草肥料，改善土壤環境 。加肥料能夠使土壤肥沃，幫助控制雜草，使花園恢復健康。
免疫治療正是利用這個機制向機體內輸注免疫檢查點抑制劑，使癌細胞能夠重新被我們機體的免疫系統T細胞所識別，從而達到殺傷癌細胞的作用。
目前研究和應用最廣泛的免疫檢查點抑制劑包括CTLA-4、PD-1 、PD-L1的抑制劑。中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准多種免疫檢查點抑制劑上市，用於特定的非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤、黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤等病人的治療。
- 免疫治療的方法有哪些？
1.細胞因子藥物
細胞因子就是免疫細胞活化以後產生的一些有效的成分。這些成分能夠在免疫系統中起到活化免疫細胞的作用，例如我們在臨床上用的白細胞介素-2 、γ-干擾素還有胸腺肽都屬於這一類物質——透過製藥的工藝純化製造出成品給腫瘤患者使用。
但是這些細胞因子類藥物半衰期都非常短，所以到目前為止這些藥物並沒有形成治療腫瘤的主力軍。
2. 抗體藥物
第二類免疫治療的方法就是抗體藥物。治療腫瘤的抗體藥物有很多種如治療B細胞淋巴瘤的美羅華，治療結腸癌的貝伐單抗……它們是透過識別腫瘤上相對特異標誌，進而啟用免疫系統中的殺傷性細胞或者補體把腫瘤直接消滅。這是絕大多數抗體藥物治療腫瘤的原理。近期最熱門的抗腫瘤明星藥PD-1抗體也屬於抗體藥物。
PD-1的抗體和其他抗體藥物作用機理完全不一樣。狡猾的腫瘤會透過產生一些抑制性物質來麻痺免疫系統，甚至有一些腫瘤還會有特殊武器，它的細胞膜上有一種能夠抵抗免疫細胞的分子叫PDL-1，腫瘤會透過PDL-1逐步誘導殺傷性細胞表達叫PD-1的分子，兩者一旦結合就啟動免疫細胞的自殺機制，讓其失去了對腫瘤的攻擊力。這就好比汽車上的剎車，簡單來說就是腫瘤細胞用PDL-1踩PD-1的剎車。
因此，科學家發明的PD-1的抗體結合到免疫細胞的PD-1抗體上，就相當於給剎車鬆綁了，這時殺傷性淋巴細胞就會重新獲得對腫瘤的殺傷力，這是PD-1在治療腫瘤的機理上是一個大的不同。
大多數的免疫治療臨床上的副作用還是比較小的，但是PD-1相對特殊，因為它是將PD-1抗體注射到人體啟用的帶有PD-1的殺傷性免疫細胞，對於它的可控性就會相對弱一些。所以PD-1治療一旦有效，那麼患者體內的免疫系統被啟用後就會釋放大量的細胞因子，這個時候就會產生“細胞因子風暴”，所謂細胞因子風暴，其實就是一種猛烈的免疫反應或者說是炎症反應。
免疫系統過度啟用，免疫細胞跑去與癌細胞激烈交火，細胞因子就是免疫細胞發射的子彈之一，本來控制在一定範圍內，恰好把癌細胞殺滅，又不傷及平民。
但是如果戰鬥太劇烈了，火光沖天，流彈橫飛，就有可能把平民的房子燒了，把無辜的難民打死了，甚至傷及自己的友軍。這就是細胞因子風暴，這裡面最重要的細胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干擾素α等。
所以說在PD-1的使用過程中，我們要想辦法來控制這種免疫啟用引起的“細胞因子風暴”。當然，接受PD-1抑制劑治療的病友發生細胞因子風暴，還是比較少見的。
3.細胞治療
免疫治療第三類就是細胞治療。在我們人體當中有很多種抗腫瘤的細胞成分，現在臨床上免疫細胞治療技術歷經了三十幾年的發展，發明了很多免疫細胞治療技術，像早期的LAK細胞（淋巴因子啟用的殺傷細胞），TIL細胞（腫瘤浸潤性淋巴細胞），以及之前國內比較盛行的CIK細胞（細胞因子誘導的殺傷性細胞）。
除了CIK細胞治療，還有DC細胞治療、NKT細胞治療，這些治療方法大同小異，都是透過把患者或健康人血液中有效的淋巴細胞分離出來，再透過不同的營養物質讓其有效抗腫瘤成分不斷的發展壯大到一定的數量後，將它收集回輸給患者，所以又叫免疫細胞過繼回輸。
近兩年還有一個非常熱門的細胞治療的方法叫CAR-T技術，簡單來說它就是一個人工製造的殺傷性細胞。
我們知道細胞殺傷的時候，它要能夠找到腫瘤的靶標，但在人體的免疫系統當中能夠精確識別腫瘤的這種靶細胞還是非常少的，所以科學家就考慮能不能給這些殺傷細胞裝上一雙眼睛、裝上一根天線讓它更準確識別腫瘤細胞，這樣提高了殺傷的準確性和效率。
於是，科學家們把能夠識別B細胞的抗體或者是TCR基因的蛋白裝到殺傷性細胞上來治療難治型的淋巴瘤，並且透過臨床試驗大獲成功，所以CAR-T技術目前成為細胞治療的一個很重要的分支。
- 免疫治療有哪些副作用？
其實，所謂的免疫治療的副作用，就是免疫檢查點相關不良反應。免疫抑制劑的使用，會打破免疫系統原有的平衡，從而引起一系列免疫相關的不良反應。
免疫治療帶來的一系列副作用有個統一名稱，叫“免疫相關不良事件”(immune-relatedadverse events，縮寫為irAE)。據統計，大約有2/3的患者會出現免疫治療相關不良事件。
免疫不良反應發生的器官最常見的有：面板、結腸、內分泌器官、肝臟和肺。具體反應則是：面板出現皮疹、瘙癢症、反應性毛細血管增生症；胃腸系統出現胃炎、結腸炎、迴腸炎；而內分泌系統出現不良反應多為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、糖尿病等。
另外，免疫不良反應發生的器官較為罕見的則是：神經系統和心血管系統。不過，免疫相關不良反應以輕、中度為主，整體發生率低於化療，且耐受性良好，大部分為可逆性。
早發現絕大多數的副作用是可預防、可控制的。
- 如何預防？
既然免疫治療可能出現不良反應，那麼該如何預防呢？首先，不要在太陽下暴曬、洗臉洗澡可以用一些嬰兒使用的洗滌劑，或者只用溫水清洗。
其次，保持面板的溼潤，比如使用含尿素或甘油的保溼劑來塗抹面板。但值得注意的是，要按毛髮生長方向塗抹，這樣有助於降低毛囊炎的發生。平時也要注意不能把面板弄破。
在飲食上，儘量做到少食多餐。芹菜、豆芽、韭菜這類粗纖維的食物儘量少吃，牛肉、豬肉、奶製品等產氣的食物也儘量少吃。還要注意少辣、少油、少糖，不吃生冷的食物，咖啡和酒也暫時不能飲用。
- 用藥後的注意事項
首先，專業的醫生會根據你的具體情況，選用最優的治療方案。其次，不要以為醫生給你開的檢查單：生化、心電圖、CT、甲狀腺功能……都是一些可查可不查的常規檢查。這些檢查很必要！也很重要！！一定記住這些檢查是醫生需要了解你的肝功能、腎功能、血糖、甲狀腺功等能來判斷你有沒有出現相應的不良反應，及時給予處理，避免了你的痛苦。
大多數免疫相關不良反應可以透過暫停給藥或使用皮質類固醇激素得到控制並且可以逆轉 。所以，醫生開的每項檢查都要做，結果返回給醫生看！
還有，護士還會根據藥物的輸注要求使用專用的輸液器，輸液的速度也會根據用藥要求給你調節好的。
最後，與傳統化療比較，免疫相關不良反應延遲出現，持續時間更長。由於你住院時間短，有的反應可能在你出院後出現，大多數不良反應是發生在用藥後幾周到3個月之間。
所以要注意自己細微的不適哦！一定不要拖延，及時透過微信或電話和你的主管醫生、護士聯絡，有時需要提供照片，或者直接到醫院找醫生。
參考文獻
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