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微生物所等揭示去泛素化酶OTUD1抑制腸炎發生新機制

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  炎症性腸病(IBD)是一類免疫反應失調所致的反覆發作的慢性腸道炎症性疾病,包括潰瘍性結腸炎(UC)、克羅恩病(CD),多發於結腸和迴腸末端。近幾十年來,IBD發病率呈明顯上升趨勢,且目前臨床上尚未找到有效根治IBD的治療方案。腸道免疫系統能透過多種細胞和分子機制維持腸道免疫穩態,其紊亂可能導致多種炎症和免疫性疾病乃至腫瘤的發生。深入探尋腸道免疫微環境穩態的調控機制將為IBD等腸道免疫性疾病的防治提供新的分子標識。作為一種重要的去泛素化酶,OTUD1可調控自身免疫性疾病、病毒和真菌感染以及腸癌發生,但其在腸道炎症性疾病中的作用及調控機制尚不清楚。

  近期,中國科學院微生物研究所劉翠華團隊與軍事科學院軍事醫學研究院張令強團隊合作,發現去泛素化酶OTUD1能與RIPK1結合並透過去除其627位賴氨酸的K63多聚泛素化修飾,阻礙RIPK1對下游訊號分子NEMO的招募及NF-κB訊號通路的啟用,進而抑制腸道免疫細胞中促炎細胞因子(包括TNF-α、IL-6和IL-1β等)的產生及腸炎發生。研究發現,葡聚糖硫酸鈉(DSS)處理可誘導小鼠結腸組織中OTUD1的表達升高。在Otud1敲除小鼠中構建DSS結腸炎模型發現,Otud1敲除促進了小鼠腸道組織中促炎細胞因子的產生和腸炎發生。同時,小鼠骨髓移植實驗也證明髓系細胞表達的OTUD1對腸炎的抑制作用是必不可少的。進一步的機制探尋發現,LPS能誘導OTUD1啟動子區域的低甲基化從而促進OTUD1的高表達,之後OTUD1與RIPK1相互作用並透過去除RIPK1的627位賴氨酸的K63多聚泛素鏈,從而抑制其對NEMO的招募以及NF-κB訊號通路的啟用。研究還發現,相比於健康人群,UC患者腸道粘膜中OTUD1的表達更低,並且與UC相關的OTUD1 G403V突變體喪失了抑制RIPK1介導的NF-κB訊號啟用和腸炎發生的能力。

  該研究揭示了去泛素化酶OTUD1透過去除RIPK1的K63多聚泛素鏈而抑制腸道免疫細胞中NF-κB通路介導的促炎細胞因子的產生進而抑制腸炎發生的分子機制,表明以OTUD1-RIPK1訊號軸為靶點的免疫干預可能是治療IBD的有效途徑,該研究為腸道炎症性疾病的防治提供了潛在的干預新靶點。

  相關成果發表在Cellular & Molecular Immunology上。研究得到國家生物安全特別專案、國家自然科學基金、中科院戰略性先導科技專項和蛋白質組學國家重點實驗室等資助。

來源:中國科學院

分類: 美食
時間: 2021-12-14

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