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細胞焦亡在動脈粥樣硬化中的作用機制

細胞焦亡又稱炎症性細胞死亡,是一種依賴焦孔素家族蛋白形成質膜膜孔的可調控且伴有炎性反應的程式性細胞死亡方式,主要特點為細胞質膜快速形成直徑為10~15 nm的膜孔可致使細胞離子梯度破壞,進而導致細胞水腫、破裂,促進細胞內容物及促炎因子釋放,形態上表現為細胞壞死、凋亡,主要表現於單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、平滑肌細胞(SMC)、血管內皮細胞(VEC)、心肌細胞及其他細胞型別,與動脈粥樣硬化(AS)的發生發展密切相關。非編碼RNA(ncRNAs)主要包括微小RNA、長鏈非編碼RNA和環狀RNA,可透過多種方式調控細胞焦亡相關分子。雖然近年關於細胞焦亡的相關研究較多,但其炎性小體的啟用機制、相關訊號通路、主要效應因子等仍需進一步明確。筆者就ncRNAs調控的VEC、巨噬細胞、SMC焦亡在AS中的潛在機制進行探討,以期為AS提供新的治療靶點。

1、ncRNAs調控的VEC焦亡在AS中的潛在機制

VEC具有影響血液流動性、抗血栓形成、維持血管通透性、調控單核淋巴細胞等功能,其損傷和死亡可破壞血管內皮的完整性,被認為是AS的始動環節。在AS病理條件下,VEC中的 PRRs 感知到危險因素而形成炎性小體,釋放炎性因子,進而破壞血管內皮的完整性,加快脂質沉積、單核細胞聚集、SMC遷移等一系列病理過程,進而引發細胞焦亡。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是AS的危險因素之一,可透過損傷VEC而參與AS的進展。而在高糖誘導VEC焦亡中,LncRNA MALAT1作為樞紐基因可調控多種miRNA,這可能是AS的關鍵治療靶點。ncRNA可透過響應多種病原體相關分子模式(PAMPs)、危險相關分子模式(DAMPs)而參與VEC焦亡調控,而細胞焦亡所致血管內皮受損可進一步加快脂質、單核細胞沉積,促進AS發生發展,故明確細胞焦亡的訊號通路與調控因素有助於AS的早期預防與治療。

2、ncRNAs調控的巨噬細胞焦亡在AS中的潛在機制

巨噬細胞作為體內數量最多、種類最多的白細胞之一,既可作為抗炎遞質修復受損組織,又可作為促炎細胞加重炎性反應。根據功能和表型,可將巨噬細胞分為促炎的M1型和抗炎的M2型,可透過表達清道夫受體、吞噬脂質、形成泡沫細胞、分泌炎性因子、放大炎症級聯反應等參與AS的發生發展及轉歸。AS早期,巨噬細胞凋亡和自噬通常被認為可減緩疾病進展,但中、晚期巨噬細胞焦亡則與細胞壞死、易損斑塊形成密切相關,因此對於巨噬細胞焦亡的機制研究尤為重要。筆者透過starBase資料庫預測經ox-LDL處理的LncRNA XIST基因可能透過miRNA-9/JAK1/STAT1訊號通路促進細胞焦亡。巨噬細胞焦亡在AS的發生發展中可能發揮了重要作用,而ncRNA主要透過調節脂質代謝而參與巨噬細胞焦亡。但目前對於巨噬細胞焦亡的研究多集中於細胞實驗,其對AS影響的研究仍處於初步階段,其分子作用機制仍需進一步明確。本課題組擬結合細胞、動物實驗深入探討脂肪組織來源外泌體內miRNA-33調控巨噬細胞內NLRP3炎性小體的機制,以期為臨床治療AS提供新思路。

3、ncRNAs 調控的SMC焦亡在AS中的潛在機制

在AS患者中,SMC從動脈壁中間層向內膜遷移,其產生的膠原蛋白和彈性蛋白覆蓋斑塊並形成纖維帽。研究表明,ncRNAs可調控SMC的增殖、遷移、表型轉化和細胞外基質、細胞因子的分泌。目前臨床對SMC焦亡的研究較少,其與AS的具體機制仍需進一步明確。

綜上,ncRNA作為潛在的生物學標誌物和治療靶點參與多種細胞死亡調控,其可能作為不同細胞死亡間的“橋樑”而在AS中發揮重要作用,但ncRNAs調控細胞焦亡的具體機制仍需進一步探究。

本文來源:郭旭男,邊雲飛,張玥,等.非編碼RNA調控的細胞焦亡在動脈粥樣硬化中作用機制的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜誌,2021,29(12):136-140.

分類: 家居
時間: 2021-12-14

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