近年來多項新藥及用藥模式的出現顯著改善了慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者預後，但BTK抑制劑單藥治療需長期甚至終身服藥，易導致耐藥，且部分患者緩解深度不足，仍有較大臨床需求未被滿足，需進一步探索和改進治療方案。固定療程是CLL治療領域熱點之一，許多臨床研究針對如何尋找更優的聯合用藥方案進行了積極探索。
美國血液學年會（ASH）是全球血液學領域規模最大、涵蓋最全面的國際學術盛會之一，第63屆ASH年會於2021年12月11日-14日線上下和線上同時舉行。本次ASH年會公佈了多項有關CLL研究進展，其中奧妥珠單抗聯合BTK抑制劑、維奈克拉等藥物的固定療程方案療效較為顯著。醫脈通特邀江蘇省人民醫院血液科李建勇教授接受採訪，結合國內現狀和臨床經驗，談一談2021年ASH會議上奧妥珠單抗聯合用藥的固定療程方案在CLL治療領域的新進展。
醫脈通：今年ASH會議上CLL治療領域有哪些亮點值得臨床醫生關注？
李建勇教授
今年ASH會議上CLL治療主要聚焦靶向藥物相互聯用的治療方案，如奧妥珠單抗、BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑、免疫檢查點抑制劑之間的聯合。近年來眾多新藥及用藥模式的出現促進和改善了CLL臨床治療現狀，但是我們仍然希望治療方案能不斷改進和突破，以滿足患者更高的臨床需求。固定療程方案是目前CLL治療領域探索中的熱點之一，奧妥珠單抗聯合維奈克拉、奧妥珠單抗聯合BTK抑制劑甚至多藥聯合等方案在今年ASH會議上亦有報道，針對CLL臨床治療的療效和安全性進行了多方位探索，希望透過固定療程的治療為CLL患者帶來更持久、更深度的疾病緩解。
醫脈通：奧妥珠單抗成為了NCCN指南推薦聯合治療CLL的首選藥物，能否請您介紹一下今年的ASH會議上奧妥珠單抗治療CLL相關的研究進展？
李建勇教授
一項多中心、II期的臨床試驗 （NCT03824483）結果顯示，初治CLL患者接受奧妥珠單抗聯合澤布替尼、維奈克拉方案治療後，在26個月中位隨訪中，外周血微小殘留病灶（MRD）陰性佔比達95%，中位治療後隨訪15個月，停止治療的患者中94%仍為MRD陰性。另外，今年ASH會議上公佈的3期GAIA（CLL13）研究對比了固定療程方案包括奧妥珠單抗聯合維奈克拉（GVe），奧妥珠單抗聯合伊布替尼、維奈克拉（GIVe）等與標準免疫化療（CIT）在初治CLL患者中的療效和安全性。結果顯示固定療程的GVe和GIVe在15個月時具有更高的外周血MRD陰性率（GVe vs. CIT 86.5% vs. 52.0%，p＜0.0001；GIVe vs. CIT 92.2% vs 52.0%，p＜0.0001），且患者耐受性良好。
醫脈通：今年的ASH會議上還公佈了一項有關固定療程的奧妥珠單抗、阿替利珠單抗、維奈克拉聯合方案，治療初治CLL患者的研究，能否請您介紹一下，然後談一談您對這個研究的看法？
李建勇教授
該研究為一項針對初治CLL患者的II期臨床試驗（NCT02846623）。2019年7月至2020年12月，研究共入組26例患者，其中73%（n=19）的患者具有未突變的IGHV基因，54%（n=14）的患者基線淋巴結>5cm。患者入組後接受奧妥珠單抗、阿替利珠單抗、維奈克拉聯合方案治療，治療結束後透過CT和骨髓穿刺/活檢及MRD評估療效。平均隨訪時間為13.3個月，早期MRD陰性率高，6個療程結束時骨髓MRD陰性率為76%。總體上該方案有效率較高，耐受性在可接受範圍內，期待後續結果。
醫脈通：Richter轉化是CLL治療中的一道難題，出現Richter轉化的CLL患者往往預後較差，能否請您介紹一下本次ASH大會上關於Richter轉化的治療進展？
李建勇教授
Richter轉化導致患者預後較差，傳統化療手段雖有效但存在較多弊端如PFS較短等，這一現狀亟待改善。本次ASH會議報道的一項II期臨床試驗（NCT02846623）探索了奧妥珠單抗聯合阿替利珠單抗、維奈克拉治療Richter轉化患者的療效。中位隨訪時間為11.2個月，所有7/7(100%)患者均獲得緩解【完全緩解（CR），n=5；部分緩解（PR），n=2】。3例患者分別在4.1、4.2和6.6個月CR後進行了異基因造血幹細胞移植（allo-SCT），並且MRD轉陰。該研究是首次探索奧妥珠單抗聯合PD-L1抑制劑、BCL-2抑制劑在Richter轉化患者中的作用，研究結果令人鼓舞，奧妥珠單抗聯合用藥方案可使既往未治療的Richter轉化患者獲得了高緩解率。試驗仍在持續進行中，更新的資料將在後續公佈，期望能這一治療方案能給這部分患者帶來更好的生存預後。
醫脈通：能否請您結合臨床實際談談您對固定療程、Richter轉化CLL患者治療的看法，並分享一下您中心有關固定療程、Richter轉化患者治療的臨床經驗？
李建勇教授
固定療程是CLL治療的大勢所趨，透過固定療程提高生活質量是臨床要求，也是患者的願景。奧妥珠單抗基於聯合BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PD-L1抑制劑等藥物取得的良好療效，成為了NCCN等指南推薦聯合治療CLL的首選藥物。未來希望能有更多有關研究資料進一步指導CLL患者的治療。
我們浦口CLL中心一直在探索新藥與新藥、新藥與傳統化療聯合方案對CLL患者的臨床療效，目前已經取得了可喜進展。自奧妥珠單抗在中國上市後，浦口中心將其越來越多應用於CLL臨床治療。目前奧妥珠單抗聯合BTK抑制劑或者維奈克拉等已用於部分CLL患者，結果與國際研究基本類似。對於Richter轉化CLL患者，條件允許時，我們將使用奧妥珠單抗取代利妥昔單抗，期待後續臨床結果。此外，結合臨床實際情況，本中心進行了“新老”結合的固定療程模式探索，如BTK抑制劑聯合傳統化療藥物，目前該方案治療的有效率及患者緩解率結果亦令人振奮，後續我們將持續關注。
專家引言
目前CLL治療領域“百花齊放”，既有傳統化療的“身影”，又有不斷湧現的新藥；既互有長短，又可相互補充。其中奧妥珠單抗聯合維奈克拉、BTK抑制劑等的固定療程方案因其有限療程模式，有望改善CLL長期服藥的現狀，提高患者依從性。此外，臨床結果顯示，固定療程方案在改善CLL患者預後的同時可提高MRD陰性率，使患者獲得深度緩解，為CLL治療提供了新思路。路漫漫其修遠兮，CLL臨床治療取得諸多成果的同時，仍有諸多困難需克服，希望臨床CLL領域工作者群策群力，積極積累臨床資料和經驗，為CLL患者更多生存獲益不懈奮鬥！
李建勇 教授
- 江蘇省人民醫院、浦口慢淋中心、南京醫科大學第一附屬醫院血液科主任、博士生導師、博士後合作導師
- 南京醫科大學A類特聘教授
- 中華醫學會血液學分會常委、淋巴細胞疾病學組組長
- 中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會第四屆主任委員，第五屆名譽主任委員、淋巴瘤學組組長
- 中國慢性淋巴細胞白血病工作組組長
- CSCO中國淋巴瘤聯盟副主席
- 中華醫學會腫瘤學分會淋巴瘤學組副組長
- 江蘇省老年醫學會血液學分會主任委員
- 江蘇省醫師協會血液科醫師分會候任會長
- 江蘇省醫學會血液學分會前任主任委員
- 南京醫學會血液學分會主任委員
- 中國醫師協會整合血液病學專業委員會副主任委員
