編者按
尿路上皮癌包括腎盂癌、輸尿管癌、膀胱癌以及尿道癌，是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，常常面臨確診晚、易復發、易轉移、難治療等難題。近年來，隨著越來越多臨床試驗的開展，以HER2為靶點的治療藥物不斷推陳出新，並使得晚期尿路上皮癌患者的生存獲益不斷提高。本期北京大學腫瘤醫院張寧教授團隊為我們帶來一例維迪西妥單抗（RC-48）聯合PD-1治療膀胱癌患者的經驗分享。歡迎關注！
張寧 教授 北京大學腫瘤醫院泌尿外科，主任醫師，教授，博士生導師，醫學博士
洪保安 博士 醫學博士，北京大學腫瘤醫院泌尿外科醫師。專業方向為泌尿男生殖系腫瘤的臨床與基礎研究
病例介紹
一般資料：患者男性，58歲
主訴：間斷無痛肉眼血尿2年餘
首發症狀：肉眼血尿
前期治療：無
一般情況：良好
腫瘤家族史：否認
其他家族性遺傳性疾病史：否認
體格檢查：
- PS評分：0分
- 體檢情況：平素體健
實驗室檢查：未見異常
影像學檢查：外院腹盆增強CT示膀胱多發佔位性病變，上尿路未見異常
術前檢查：
術前盆腔CT：
術前盆腔CT：提示膀胱內多發佔位性病變
術前泌尿系超聲：
- 膀胱充盈好，壁不規則增厚、毛糙，左前壁探及多個等-強回聲團塊，大者約16mm×7mm、11mm×6mm等回聲結節，邊界不清，外形不規則，其內可見不規則斑狀強回聲，CDI 示其基底部血流訊號較豐富
- 前列腺形態大小正常，實質回聲欠均勻，CDFI示未見異常血流訊號
- 左側精囊膨隆
- 診斷意見
-膀胱壁不規則增厚並實性佔位：建議膀胱鏡，炎症? CA?
治療過程
2019.05無誘因出現間斷肉眼血尿，未規範診治；
2021.06血尿症狀加重，外院腹盆增強CT示膀胱多發佔位性病變，上尿路未見異常，為進一步診治就診我院；
2021.07我院行TURBT術，術中見膀胱右側壁、後壁、左側壁、前壁多發腫物，基底寬廣；術後病理中免疫組化檢測結果提示膀胱高級別乳頭狀尿路上皮癌，未見明確間質浸潤，HER-2（3+），PD-L1（CPS=3），Ki-67（60%）；
患者腫瘤分期為T1G3（病灶≥3處，單個直徑≥3公分），治療原則上是選擇根治性全膀胱切除手術，術前可疑有其他的多發情況（懷疑有淋巴結轉移）。透過病理檢查、免疫組化檢測結果為：HER2表達（3+），這提示對於患者來說，針對進行抗HER2的新輔助治療方案會讓患者獲益更高，也可以避免以往經驗採用鉑類化療導致患者預後效果的不可估。所以最終選擇採用了維迪西妥單抗+免疫的新輔助治療方案。
2021.08-2021.10行3週期維迪西妥單抗（2.5mg/kg，2w）聯合特瑞普利單抗（3mg/kg, 2w）新輔助治療後，此時再次透過的影像學檢查評估，發現原可疑轉移淋巴結消失，患者無不適感覺，再行1週期維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗新輔助治療後，患者經1個月休息準備充分後，擬實施手術治療。
新輔助治療的目的是讓病人實現生存獲益。原因包括：
（1）肌層浸潤性膀胱癌患者行膀胱根治性切除術後仍有近50%的患者進展為轉移性膀胱癌，單純手術治療並不能使大部分肌層浸潤性膀胱癌患者獲得理想療效。北歐的兩項試驗表明新輔助化療組的5年完全生存獲益為8%，臨床分期為T3組完全生存獲益則可達11%， NNT(number needed to treat，需治療人數：表示在特定時間內，為防止1例某種不良結局或獲得1例某種有利結局，需要用該種干預方法處理的人數，NNT值越小，表明治療措施越好)為9。一項中位隨訪時間為8年的大型Ⅲ期隨機試驗表明新輔助化療可以將死亡風險降低16%。（2）透過術前的新輔助治療，在手術過程中也可以降低難度。尤其是對於膀胱多發腫瘤，在手術過程中因為會擠壓膀胱，可能出現腫瘤播散等各種情況，但行新輔助治療後可最大程度避免這種風險。
2021.10行腹腔鏡根治性膀胱全切+迴腸膀胱術；術後病理示膀胱壁可見散在多核鉅細胞聚集，未見癌殘留，盆腔淋巴結陰性（左側0/8，右側0/4）；術後患者恢復良好；
總結一下：膀胱癌多發患者，經維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗新輔助治療後實施全膀胱根治性切除，療效評估pCR；新輔助治療過程中未出現藥物相關不良反應，耐受性良好。
診療亮點
此例患者一般情況良好，膀胱癌多發，高級別。
TURBT術後病理提示HER-2（3+），預測維迪西妥單抗治療效果佳。
患者行3週期維迪西妥單抗聯合PD-1新輔助治療後，評估發現療效顯著，治療期間未出現藥物相關不良反應，繼續行1週期新輔助治療；新輔助治療後休息1個月，行根治性膀胱全切術，術後病理提示pCR，說明此例患者對該新輔助治療方案的反應性和安全性良好。
HER2與膀胱癌關係
HER2基因或蛋白表達狀態可預測膀胱癌侵襲性行為以及復發。研究發現，HER2過表達(IHC3+)與淋巴結侵犯(P=0.04)、腫瘤分期(P=0.002)、血管侵犯(P=0.01)以及遠處轉移(P=0.07)相關；HER2基因表達(臨界值4.6)預測淋巴結侵犯的特異性為80%，敏感性為91.4%；此外，研究顯示不同的HER2表達患者無復發生存時間顯著不同。
HER2基因表達(臨界值4.6)預測淋巴結侵犯的ROC曲線
HER2狀態可預測非肌層浸潤性膀胱癌的復發(HR 1.900 [95%CI 1.106-3.265]; P=0.02)
膀胱癌HER2過表達/擴增發生率相對較高，文獻中報道的膀胱癌HER2過表達和擴增發生率分別為4%-76%和3%-9%。
37992例患者樣本中，不同瘤種的HER2過表達(IHC 3+) 發生率
37436例測序病例中，不同瘤種的HER2擴增發生率
文獻中報道的膀胱癌HER2過表達和擴增發生率
HER2過表達/擴增影響膀胱癌患者預後，HER2高表達(IHC 2+/3+)可預測pT2-pT4 UC患者OS和DFS較差，HER2基因擴增的膀胱移行細胞癌患者疾病特異性生存 (DSS) 更短。
HER2高表達(IHC 2+/3+)可預測pT2-pT4 UC患者OS和DFS較差
HER2基因擴增的膀胱移行細胞癌患者疾病特異性生存 (DSS) 更短
綜上所述，對於HER2陽性的患者，採用維迪西妥單抗進行新輔助治療，能取得更高的CR率，降低新輔助過程中出現SD的機率，以及降低出現疾病進展的可能性，整體治療過程中更安全，讓病人生存獲益更多。
