孫學軍：腸道菌群導致戒菸後體重增加（轉載）

2021-12-13 09:49 |系統分類:觀點評述

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•戒菸的人通常體重會增加，這可能會導致一些人再次開始吸菸。

•這種型別的體重增加背後的因素還沒有被完全瞭解。

•腸道中的微生物(稱為微生物群)可以影響人類健康的方方面面，並與肥胖有關。

•Fluhr等人在《自然》雜誌上撰文，報告了對小鼠和人類的研究證據，表明微生物群在與戒菸相關的體重增加中發揮了作用。

•這些發現可能有助於人們避免與戒菸相關的副作用。

點評：本研究先建立模型，模擬人類吸菸的情況，吸菸後體重下降（吸菸能減肥？），停止吸菸後體重增加。用抗生素將細菌殺死，這種體重反彈現象消失，這個研究證據發現抗生素能阻斷戒菸導致的體重增加，推測是細菌因素參與。然後把吸菸後戒菸動物的糞便移植給無菌動物，能讓無菌動物體重增加更多，兩種不同種系無菌小鼠都能產生體重增加，這說明腸道記憶體在能增加體重的細菌或菌群，這種菌群是因為戒菸引起的。對人體的研究存在複雜的情況，其實研究更有意義的做法是收集戒菸者的糞便，給動物移植，看看是否能產生增加體重的作用。否則這種研究就很難和人體情況關聯起來。研究中發現這種體重增加的原因不是因為尼古丁，而是因為其他因素，這種因素導致細菌種類改變。這麼說吸菸的成分中含有對腸道菌群影響的重要物質，這種物質是什麼，找到後可否作為腸道菌群調節劑。要知道增加體重對某些體重過低者來說，也是有意義的。一旦某種現象不太清楚，就用腸道菌群來解釋，要知道腸道菌群本身也是複雜系統，用一個複雜系統解釋另一個複雜系統，聽起來很有道理，但其實不是那麼清楚，往往是增加了資訊，減少了策略。

吸菸是世界範圍內的主要死亡原因，也是可控制預防的，然而許多吸菸者從未試圖戒菸。戒菸引起的體重增加被認為是越來越多的人不嘗試戒菸的主要原因。這種體重增加主要歸因於吸菸對能量攝入、代謝率和身體活動的影響，但具體的潛在分子機制尚不清楚。現在，Fluhr和他的同事們提供了證據，證明腸道微生物與這一現象有關。

（許多人體和生物學現象都不瞭解分子細節，所謂分子機制，是典型的還原論的說辭，這種還原論能否完全解釋清楚人體或生物現象，本身就值得爭論。不過目前生物醫學，仍然是以還原論為指導的邏輯。）

作者建立了一個小鼠模型，複製了人類戒菸後體重變化的特徵。這些動物在接觸煙霧時體重增加較少，停止接觸煙霧後，它們的體重恢復到不吸菸的基線水平。作者證明，微生物依賴的因素影響體重恢復的多少。他們發現，使用抗生素減少了體重反彈的數量，這表明抗生素針對的微生物群中的一種細菌成分參與了這一過程。在停止使用抗生素後，這種對動物體重的影響持續了數週，結果不受飲食變化或來自不同供應商的小鼠原始微生物區系差異的影響。

然後，Fluhr等進行了實驗，以確定與吸菸相關的微生物群對體重變化的影響。缺乏自然微生物群的小鼠(無菌動物)和接受了來自暴露在煙霧中的小鼠糞便微生物群移植的小鼠比移植了未暴露在煙霧中的小鼠糞便微生物群的小鼠體重增加更多。這種型別的體重增加在兩種缺乏天然微生物群的受試品系小鼠和兩種不同飲食的小鼠中得到了一致的觀察，這表明與吸菸相關的微生物群直接影響體重增加。

對人類的研究比較了吸菸者和不吸菸者的微生物群，得出了截然不同的結果——一些研究表明微生物群受到了干擾，而另一些研究沒有發現差異。Fluhr和他的同事們指出，暴露在煙霧下的小鼠和未暴露在煙霧下的小鼠糞便中的微生物組成有所不同，但在人類研究中這種區別並不明顯。此外，組成微生物群的細菌群落在個體之間差別很大。儘管人類微生物群之間存在差異，但透過實驗確定依賴微生物群的這種減肥現象的調節是否可靠，這將為這些觀察的普遍性提供亟需的見解。為了收集這些資料，我們可以對臨床資料進行回顧性分析，以評估接受吸菸供體糞便微生物移植的受者的體重變化是否與接受非吸菸供體移植的受者的體重變化不同。

戒菸後體重增加風險最大的人群包括女性、低收入者或飲食不良者、身體活動有限的人、以及那些煙癮很大的人。因此，值得注意的是，儘管使用簡單模型系統的見解可以徹底改變我們對與戒菸相關的體重增加的看法，將這些見解從模型擴充套件到臨床實踐的努力應考慮到影響與生活方式改變相關的個人行為的因素的複雜相互作用。

“你吃什麼就像什麼”這句諺語暗示著我們吃什麼會影響我們的健康。Fluhr和同事們的研究結果更進一步，他們認為香菸煙霧也有影響，透過作用於腸道微生物群來促進我們從食物中提取能量。

吸菸的人往往比不吸菸的人體重輕，而吸菸者戒菸後情況正好相反。對體重增加的擔憂使許多吸菸者不願戒菸，這反過來又增加了他們患與吸菸有關的疾病的風險。

尼古丁是菸草中促進吸菸習慣的主要成分。它能刺激位於細胞上的菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChRs)，這些細胞在大腦的獎賞迴路中起著促進吸菸的作用。尼古丁還會刺激前阿片黑素皮質激素神經元和大腦中被稱為下丘腦的其他食慾抑制神經元，以抑制食物攝入。一般的假設是，戒菸者的體重增加是相反過程的結果——這些下丘腦神經元的活動減少，可能是大腦中促進食迴路的活動增加。

然而，Fluhr和他的同事們發現，與沒有暴露在菸草煙霧中的微生物群相比，暴露在煙霧中的微生物群產生了更多的代謝物分子，這些代謝物分子有助於腸道從食物中提取能量，並在停止暴露後促進體重增加。最值得注意的是，與這種體重增加相關的分子是氨基酸甘氨酸的衍生物，如二甲基甘氨酸(DMG)。當老鼠的飲食中缺乏硫酸膽鹼(一種合成DMG和相關化合物所需的分子)時，它們不太容易因戒菸而體重增加。

出乎意料的是，菸草煙霧改變微生物群的能力與煙霧中的尼古丁含量無關，而且如果給老鼠餵食尼古丁而不是暴露在香菸煙霧中，這種對微生物群的影響不會發生。這一發現表明，菸草中的非尼古丁成分會重塑腸道微生物群，從而提高食物中能量的提取，促進體重增加。它挑戰了下丘腦和其他大腦部位參與維持能量平衡的nachr僅僅負責香菸對食慾、新陳代謝和體重調節的作用的觀點。

Fluhr和同事的發現對我們理解吸菸相關疾病的機制有重大意義。例如，甘氨酸和某些其他氨基酸可以作為神經遞質分子，幫助神經元之間的交流，或者作為合成神經遞質的關鍵前體。鑑於香菸煙霧影響微生物介導的甘氨酸衍生物的產生，這就增加了這些分子進入血液並隨後進入中樞神經系統中參與食慾調節和能量代謝的位置的可能性。也有可能是微生物產生的抑制性或興奮性神經遞質在腸道中發揮作用，改變區域性感覺神經元的活動。因此，這可能會影響資訊向參與能量平衡和與菸草使用有關的其他過程(如吸菸願望)的大腦中心的傳遞。

有可能吸菸者的腸道微生物不僅能更有效地收穫營養，還能收穫其他物質。例如，從菸草煙霧中提取的尼古丁數量(在大腦中起作用，使吸菸習慣得以延續)或尼古丁衍生的生物活性分子(代謝物)是否受到腸道微生物群或器官(如肺部)的微生物群的影響，這將是一個有趣的發現。進一步說，通常與菸草製品，特別是酒精一起使用的物質的吸收、代謝和分佈可能受到香菸煙霧對微生物群的作用的影響。

這些發現提供了從治療角度考慮的可能性。在腸道中發揮作用的膳食補充劑，如產生DMG和相關甘氨酸衍生物所需的硫酸膽鹼，或其他微生物產生的生物活性代謝物的前體，可能會限制戒菸者的體重增加，並鼓勵吸菸者嘗試戒菸。確定菸草煙霧中負責重塑腸道微生物群的非尼古丁成分，可能使它們從香菸中去除，從而在戒菸期間減輕體重增加。或者，這些成分可能被用於那些從食物中獲取更多營養的人，比如那些癌症相關的減肥被稱為惡病質的人。

這一關於戒菸者體重增加的新觀點應該鼓勵人們更仔細地考慮其他與吸菸有關的生理和行為變化是否涉及非由大腦發起的過程。

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03548-6