進攻帖木兒帝國
1432年，歪思汗戰死，他的兩個兒子開始了汗位爭奪戰。
長子羽努斯佔據西部，次子也先不花佔據東部。
1437年，羽努斯戰敗，率領3萬戶部民逃亡帖木兒帝國。
帖木兒帝國兀魯伯汗熱情接待了他們，待他們放鬆警惕之際，以提供食物為誘餌，將羽努斯身邊所有貴族和將領騙進一座城堡中屠殺殆盡，屬民則分給帖木兒帝國的貴族們。
羽努斯只得進入伊斯蘭經學院上學，學習伊斯蘭經典。
也先不花正式稱為東察合臺汗國可汗。
他就任的第一件事就是收復失地。
他想把喀什噶爾收回來，於是他派朵豁剌惕家族的賽亦的.阿里去以游擊戰的方式去襲擾喀什噶爾。
阿里首先攻佔了喀什噶爾周邊的鄉鎮，封鎖了商路，搶割了莊稼，就是不組織進攻。
就這樣過了3年，喀什噶爾的軍民發動起義，抓捕了帖木兒帝國的官員，歸順東察合臺汗國。
也先不花即位初期，獲得了所有人的支援，汗國政務蒸蒸日上。
但是不久，也先不花就開始寵信一個畏兀爾貴族，對蒙古貴族們冷淡下來。
這時期，察合臺汗國的貴族們力量空前強大，足以制約可汗。
於是，有一天在朝堂上，貴族們發難，當著也先不花的面將那位寵臣砍成碎片，也先不花連夜逃走。
朵豁剌惕家族的阿里派人找到也先不花，將他接到阿克蘇重新扶立為汗，其它貴族也紛紛重新表示效忠。
也先不花決定透過對外戰爭來樹威。
他開始向帖木兒帝國發動進攻，一則帖木兒帝國此時是帖木兒的孫子-不賽音執政，國力大大下降，此時正是進攻的好機會。
二則是發洩對帖木兒帝國收留羽努斯和殺害東察合臺汗國貴族的不滿。
面對也先不花的進攻，不賽音無力將之擊退。
不賽音這是突然想到自己手中還有一張牌-羽努斯。
羽努斯在獲得帖木兒帝國充足的給養和軍隊後，進入察合臺汗國，一些不得志的貴族紛紛加入到羽努斯的隊伍。
羽努斯率軍包圍了喀什噶爾，喀什噶爾守將-朵豁剌惕家族的阿里向也先不花求救，也先不花率6萬大軍馳援，羽努斯戰敗逃回帖木兒帝國。
不賽音將費爾干納安集延附近的一塊地方賜給羽努斯作為反攻基地。
藍帳南遷
曾經的金帳汗國崩潰後，藍帳汗國開始南遷，他們在阿布海兒汗的帶領下進入中亞，建立了一個疆域包括西伯利亞和錫爾河以北的遊牧國家，他們就是烏茲別克汗國。
不久，在其族中又有一部分出走，他們自稱“哈薩克”，這些出走者建立了哈薩克汗國。
哈薩克人進入東察合臺汗國，也先不花劃出一塊地區給他們居住。
但是，不久事情就發生了變化。
瓦剌太師也先殺死了北元皇帝脫脫不花，自立為“大元天聖可汗”。
之後派長斡失帖木兒西征，西征大軍滅了烏茲別克汗國，阿布海兒汗戰死。
其餘部投奔了哈薩克，哈薩克人數急劇膨脹，達到二十餘萬。
哈薩克汗國的實力很快就超過了東察合臺汗國。
1462年，也先不花去世，其子馬黑麻即位，馬黑麻一上位就娶了父親的妃子為妻，這件事情是違背伊斯蘭教義的，為此伊斯蘭教徒對他大為不滿。
馬黑麻為了提高自己威望，開始攻打喀什噶爾，逼迫鎮守此地的朵豁剌惕家族的馬黑麻.海達爾投奔了羽努斯。
馬黑麻汗於1469年死於肋膜炎，他死後，羽努斯趁機東征，佔領了東察合臺汗國，成為新一代可汗。
羽努斯是察合臺諸汗中第一個系統性接受伊斯蘭經學教育的，習慣了城市生活。
羽努斯繼位伊始就欲將阿克蘇作為首都，並讓所有蒙古貴族定居到城市。
但是他的願望落了空，大部分蒙古貴族習慣了逐水草而居，於是君臣之間矛盾激化。
1472年，努羽斯到塔什干籌措糧食。貴族們趁機勾結帖木兒帝國官員將羽努斯扣押一年之久。
幸虧朵豁剌惕家族出兵營救，努羽斯才得以脫離牢籠。
此後，他只得妥協。
局勢穩定後，努羽斯再次推行城市化，貴族們仍然反對。
貴族們在1485年擁立羽努斯兒子阿黑麻在西部稱汗，而羽努斯沒有進攻兒子，在塔什干建都，東察合臺汗國從此一分為二。
朵豁剌惕家族之亂
羽努斯汗的忠實支持者-朵豁剌惕家族也出現了變局。
家族族長-馬黑麻.海達爾被侄子阿巴.扎乞爾趕走，從此不再聽從努羽斯汗的調遣。
羽努斯汗連經變故，雄心頓消，就此長期蝸居在塔什干享受生活，不再過問朝政。
1487年，羽努斯汗病逝，其次子馬合木繼承汗位。
這時的東察合臺汗國實際上已經一分為二，西部是哥哥阿黑麻，東部是弟弟馬合木。
烏茲別克汗國復國
在東察合臺汗國東西分裂之時，中亞卻發生了翻天覆地的變化。
被瓦剌人滅國的烏茲別克汗國在昔班尼的領導下復國了。
1500年，昔班尼攻陷布哈拉，又包圍了帖木兒帝國首都撒馬爾罕，擊敗了波斯與帖木兒帝國聯軍。
帖木兒帝國末代君主被昔班尼汗處死。
昔班尼以撒馬爾罕為都，建立了中亞第一大國-烏茲別克汗國-昔班尼王朝。
昔班尼建國後，第一個對外擴張的目標就是馬合木的塔什干。
1502年，昔班尼率大軍進攻塔什干，馬合木汗向哥哥阿黑麻求援。
阿黑麻帶領2個兒子前往救援。但是這次救援遭到慘敗，14歲的三子賽亦的受傷，後被送往昔班尼處。
塔什干被昔班尼佔領，馬合木逃亡西部依附大哥阿黑麻汗。
阿黑麻戰敗之後，回到阿克蘇之後，不久就病死。
阿黑麻死後，長子曼蘇爾成為大汗。
曼蘇爾接手了東察合臺汗國這個爛攤子，還沒等他緩過勁來，原來的臣屬-朵豁剌惕家族的阿巴.扎乞爾便向他發起進攻。
曼蘇爾無力抵擋，只得撤往拜城，阿克蘇落入阿巴之手。
阿巴乘勝追擊繼續東征，曼蘇爾汗逃到吐魯番，拜城丟失。
兄弟內訌
阿巴佔領拜城，阿克蘇之後便退兵了。
曼蘇爾汗正欲重整兵馬，恢復故地。
他的三弟，曾經被昔班尼俘虜的賽亦的回到了西部，聯合另一位兄弟哈利勒，他們首先消滅了叔叔馬合木，又向曼蘇爾提出挑戰。
曼蘇爾深知弟弟賽亦的胸懷大志，於是他先下手，趁他們剛剛消滅馬合木，立足未穩之際發動突襲，擊敗了兩個弟弟，他們逃亡河中，其屬民被曼蘇爾遷往吐魯番和察裡失。
明朝丟失哈密，西域再次脫離中央政權管轄
曼蘇爾下一步的計劃是征服明朝控制的哈密地區。
哈密地區是察合臺六子拜達爾封地，元滅亡後，1368年威武萬兀那失裡自立為哈密王。
1393年，兀那失裡病逝，其弟-安克帖木兒即位。
1404，明永樂二年，明朝封安克帖木兒為忠順王，兩年後設哈密衛，設指揮，千戶，百戶官。
1473年，哈密被努羽斯佔領，但兩年後，明朝復奪哈密。
1488年，阿黑麻再次佔據哈密，但是遭到明朝的閉關絕貢，減少賞賜，拘留貢使的報復，無奈之下只得將哈密歸還。
曼蘇爾汗時期，哈密末代忠順王拜牙投靠了曼蘇爾。
為造成佔領哈密的既成事實，曼蘇爾多次陳兵明朝邊境，終於在1529年（明嘉靖8年），明朝終於不堪騷擾，決定罷兵不再過問哈密。
從此，哈密成為東察合臺汗國的領土，新疆的泛ysl化程序正式開啟。
