體內銅的減少會改變癌症代謝，從而降低侵襲性乳腺癌的風險

編輯推薦：根據一項新的研究，透過一種被稱為轉移的過程，消耗銅水平可能會減少癌細胞在身體其他部位移動和建立自身所需能量的產生。銅消耗如何有助於減少乳腺癌轉移的潛在機制的發現將有助於未來臨床試驗的設計。

在2013年至2021年的一系列研究論文中，威爾康奈爾醫學院的研究人員表明，在一項II期臨床試驗中，當患有高風險三陰性乳腺癌(TNBC)的患者接受一種降低體內銅水平的藥物治療時，它延長了癌症復發和擴散或轉移的時間。目前的這項研究發表在12月15日的《自然通訊》(Nature Communications)雜誌上，由第一作者、威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)心胸外科研究助理迪夫亞·拉姆錢達尼(Divya Ramchandani)領導，研究人員使用動物模型來更深入地研究為什麼會出現這種情況。

“TNBC的典型特徵之一是，它是一種高度侵襲性、難以治療的疾病，轉移性複發率高，治療選擇少。”紐伯格·伯曼肺癌中心研究主任、威爾·康奈爾醫學中心心胸外科Ford-Isom研究教授、共同資深作者Vivek Mittal博士說：“即使在手術和其他治療後，複發率也很高，這往往發生在早期。因此，需要專門針對這種癌症的更好的治療方法。”

許多發生在細胞內的生物過程都需要金屬原子。雖然鐵可能更廣為人知，但銅已經開始成為一個重要的參與者。在氧化磷酸化(OXPHOS)過程中，銅是必需的，細胞利用氧化磷酸化在被稱為線粒體的細胞器中產生能量。Mittal博士指出，與非轉移性細胞相比，TNBC中的轉移性癌細胞具有高水平的胞內銅和高水平的OXPHOS。研究人員推測，轉移性細胞可能需要大量的能量才能擴散到身體的其他部位，並在那裡安家落戶，從而阻斷了銅的供應，從而切斷了它們的電源，這可能是防止這些細胞移動的好方法。

為了降低銅的含量，在早期的臨床試驗和最近的動物研究中，研究人員使用了一種叫做四硫鉬酸鹽(TM)的藥物，這種藥物是為了治療一種叫做威爾遜病的銅儲存紊亂症而開發的。在TNBC小鼠模型中，他們發現當他們耗盡體內銅的水平時，原發腫瘤繼續生長，而癌症的轉移能力大大降低。

進一步觀察使用TM治療的癌細胞發現，這些細胞改變了新陳代謝，使它們更難以產生能量。有趣的是，這種失敗的能量狀態觸發了一個關鍵的能量感測器-活化蛋白激酶(AMPK)。在另一項研究中，研究人員還發現，降低銅水平會影響所謂的轉移前生態位的膠原重構，轉移前生態位是指身體中更容易滋生惡性癌細胞的區域。這有助於解釋TM如何使TNBC細胞更難遷移到遠處的器官。

“這篇論文是基於研究開始在診所,我們帶回實驗室，”文章第二作者、醫學腫瘤學家、威爾康奈爾醫學院醫學教授、諾沃克醫院臨床癌症首席醫學腫瘤學主任琳達Vahdat博士說：“現在它已經演變成一些非常有趣的科學，我們可以推進到一個更大的臨床試驗。”

Vivek Mittal博士說：“我們可以利用這些資訊來規劃我們在乳腺癌方面的大型隨機試驗。”這項II期試驗將納入177名患者，研究使用TM作為輔助治療(在其他治療完成後給予)，以降低TNBC患者癌症復發的風險。該研究預計將於2022年秋季透過乳腺癌研究基金會支援的轉化乳腺癌研究聯盟開始招募患者，並得到NCI NExT專案的額外支援。

Vahdat博士說，在早期的試驗中，患者服用TM的副作用非常少，這種藥物每天服用兩到三次。“我們將患者體內的銅消耗到正常細胞功能仍能正常發揮的水平，但腫瘤相關過程不能。”

實驗室研究將是即將進行的試驗的重要組成部分，因為其目標是在正確的時間為正確的患者找到正確的治療方法。研究人員將研究來自患者的組織，以分析腫瘤組織和健康組織的代謝方面，並進一步研究銅介導的代謝重程式設計和細胞外基質改變在TNBC轉移中的作用。

來源：Weill Cornell Medicine

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