自2021年美國肝病研究年會（AASLD2021）落下帷幕後，生物技術公司（Vir Biotechnology）的兩種在研新穎作用機理慢乙肝研究藥物VIR-2218和VIR-3434也相繼更新研究進展，接下來我們梳理一下，該生物技術公司兩種候選藥物相關臨床開發進度和原理。
乙肝VIR藥物管道梳理，2218正進行多項2期，3434單藥1期試驗
一、siRNA與中和HBV單克隆抗體作用機理
基因沉默療法——RNA干擾（RNAi）已經越來越廣泛應用於慢乙肝新藥研發領域，VIR公司的2218正是運用RNAi開發的一種透過皮下注射的小干擾RNA（siRNA）。人們還比較熟悉的是反義寡核苷酸（ASO），其實，RNAi與ASO具有比較近似的靶向HBV原理，這方面今後再談。VIR公司另一款在研乙肝新藥3434是透過皮下注射的單克隆抗體。
二、即將到來的進度和已公佈課題
根據VIR公司HBV管道即將到來的進展，2021年7月啟動了MARCH第2期臨床試驗，這是一項評價VIR-2218和3434作為功能性治療慢性HBV感染的方案，初步資料預計將在2022年上半年公佈。2021年10月，VIR公司的2218和3434的臨床開發的多篇進展發表在2021年美肝會上，已公佈試驗課題如下：
1、一項評估VIR-2218聯合PEG-IFN-α (PEG-IFN-α) 24周治療資料的2期臨床試驗；
2、一項評估VIR-3434作為慢性HBV感染患者單藥治療的1期試驗的新資料；
3、VIR-3434的臨床前特徵。
三、在研新藥之間的聯合進展
對於VIR公司而言，近期最重要的藥物進展莫過於和美國吉利德科學公司合作，探索VIR-2218+TLR-8激動劑selgantolimod (GS-9688)+PD-L1抑制劑nivolumab的組合療法，同時，這項研究的首例患者已完成給藥。nivolumab指納武單抗，科學家將這項研究作為一種可能實現功能性治癒HBV的方案。
VIR公司還與騰盛博藥（Brii Biosciences）合作一項2期臨床試驗，將評估VIR-2218+Brii-179（一種在研T細胞疫苗）治療慢性HBV感染。這項2期試驗初步資料，預計將在2022年下半年公佈。
四、組合研究的意義
小番健康結語：我們簡單說明一下，VIR公司這兩種研究藥物的進展情況。VIR-2218目前進展到第2期臨床試驗，3434進展到1期；2218有多項2期正在進行或即將開始，包括2218+3434、2218+PEG-IFN-α、2218+騰盛博藥的BRII-179 (VBI-2601)、2218+selgantolimod+nivolumab和或TAF。
3434目前僅有單藥療法的1期臨床試驗。人們最近較為關注的還是與吉利德科學合作的這項2期試驗，作用機理方面，這就是基因沉默療法聯合新型免疫調節劑來實現功能性治癒HBV，這種臨床開發思路與剛剛結束的HEP DART 2021大會中，加拿大多倫多肝病中心研究人員Adam Gehring闡述的觀點相近，即包括RNAi、表面抗原抑制劑、反義寡核苷酸、HBsAg單克隆抗體、核酸聚合物（NAPs）等相比現有藥物都有潛力，但是，它們都還不能靶向cccDNA或表達HBsAg的整合DNA。
所以，在使用上述新穎作用機理藥物期間，如能更進一步地喚醒慢乙肝免疫反應，對清除cccDNA是有幫助的。想要實現這一目標，科學家正在進行組合療法研究，包括上面介紹的VIR-2218聯合吉利德科學公司的selgantolimod，原理上，這即是RNA干擾+一種新型免疫調節劑的組合，組合研究的目的正是喚醒免疫反應，以實現清除cccDNA和整合的HBVDNA。
