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編者按：視網膜母細胞瘤是一種嚴重威脅嬰兒和兒童的眼癌，可導致失明甚至死亡，目前化療是其治療的一線方案。但玻璃體穿刺注藥或全身靜脈給藥均具有較大風險，亟待更安全、更有效的治療方式問世。香港大學李嘉誠醫學院汪衛平教授課題組以及上海復旦大學附屬浦東醫院的佔昌友教授課題組聯合建立了一種光觸發的藥物遞送系統，靜脈注射載藥光響應奈米載體後，透過綠光照射眼球，使化療藥在腫瘤區域性富集，抗癌療效顯著且毒副作用低。該文章以“Green Light-Triggered Intraocular Drug Release forIntravenous Chemotherapy of Retinoblastoma”為題發表於期刊Advanced Science。
視網膜母細胞瘤的治療現狀與藥物遞送系統的發展前景
視網膜母細胞瘤是最嚴重的眼部疾病之一，每15000個新生兒當中就會有一個患病，可導致患者視覺喪失甚至死亡。目前視網膜母細胞瘤的主要治療方案為化療。其中，玻璃體穿刺注射化療藥物可以有效繞過血-視網膜屏障，在視網膜母細胞瘤區域性形成較高的藥物濃度，被認為是迄今為止最有效的治療方法。但是，這種侵入性的給藥途徑可能會導致眼底出血、眼內炎以及視網膜脫離等嚴重併發症。相比之下，靜脈全身給藥更具安全性。多柔比星（Doxorubicin）是一種廣譜抗癌藥物，其親脂特性使其能夠更容易透過血眼屏障，在治療視網膜母細胞瘤方面表現突出。然而，靜脈滴注的DOX會直接暴露於正常細胞中，對正常組織產生細胞毒性，且由於在血液迴圈中快速代謝，DOX在眼內的濃度常低於治療窗。
近幾十年來，為了減少副作用、延長迴圈時間、精確控制藥物分佈、提高化療藥物的療效，人們開發了藥物遞送系統。透過在靜脈注射後引入外部刺激，可以實現藥物分子按需釋放，從而達到可控的藥物積累效果。在各種策略中，光啟用方式的實現較為簡易，並具有很高的空間精準度，是目前的研究熱點。與其他組織相比，透明的玻璃體可以被光有效穿透，因此，光觸發藥物遞送系統在治療眼科疾病方面很有潛力，已被用於治療脈絡膜新生血管等疾病。
光觸發藥物遞送系統的建立與測試：創新技術、安全有效
Kaiqi Long在他的研究中設計了一種可光解的三枝狀分子DTAEA，並對其進行了體外試驗和小鼠體內試驗，實現光觸發的藥物在眼內的可控累積[1]。
組成DTAEA的分子雙氰胺亞甲基香豆素DEAdcCM可對505nm的綠光照射快速反應。該波長的光可有效作用於視網膜，且相較於常用紫外光，它的光毒性更小，不會造成明顯的組織損傷。該綠光響應型奈米載體獨特的三枝狀小分子結構，能夠在水溶液中自發與疏水藥物共同組裝，形成穩定的奈米顆粒。研究者還採用了DSPE-mPEG共同裝配增迦納米顆粒的穩定性(DOX/DTNPs)，減少免疫清除，延長全身給藥後的迴圈時間。
圖1. A：奈米離子的自組裝、光降解及藥物釋放；B：光觸發後藥物在眼內累積
系統建成後，團隊首先進行體外實驗，透過共聚焦鐳射掃描顯微鏡以及流式細胞儀評估了細胞對光觸發系統釋放DOX的攝取情況，選擇了合適的進料比以及合適的光照波長和時間。並且根據熒光共振能量轉移效應，研究者可以實時監測DOX從奈米粒子中釋放的情況。
圖2. A:DTAE、DOX以及DOX/DTNPs的紫外光譜；B：進料比對DOX/DTNPs的封裝效率和負載能力的影響；C：DOX/DTNPs的粒度分佈；D：DOX/DTNPs溶液的光觸發熒光隨輻照時間的變化；E：光照射前後DOX/DTNPs溶液的照片；熒光監測DOX/DTNPs光觸發藥物釋放的模擬機制
隨後，團隊在視網膜母細胞瘤小鼠上進行了光觸發藥物釋放系統的體內試驗，試驗結果表明，光觸發釋放的DOX在小鼠眼內累積，並取得明顯抗癌效果，且副作用小。
圖3. A：模擬圖解；B：小鼠注射DOX/DTNPs前、後的熒光影象；C：注射遊離DOX或DOX/DTNP後1小時，離體小鼠眼球的熒光影象；D：在注射遊離DOX或DOX/DTNP一小時後，測定DOX和DEAdcCM在小鼠不同器官中的生物分佈。（注：照射組在靜脈注射後進行綠光照射）
圖4. 透過靜脈注射各種製劑後腫瘤生長曲線
圖5. 透過靜脈注射各種製劑後小鼠體重變化
總結與展望
視網膜母細胞瘤的治療受到眼—視網膜屏障的限制，全身大劑量給藥會產生顯著副作用。該研究首次提出將光觸發藥物釋放系統引入視網膜母細胞瘤的治療中，開發了一種可自組裝的光觸發奈米顆粒，並進行了體內實驗。奈米顆粒能夠在血管中迴圈，但釋放量很小、副作用很小，在綠光照射眼球后，疏水性藥物（DOX）被釋放並被腫瘤組織吸收，抗癌效果佳。未來，這種光觸發藥物遞送系統還可應用於其他疾病，將藥物輸送至光可到達的部位。
參考文獻：[1] Long K, Yang Y, Lv W, et al. Green Light‐Triggered Intraocular Drug Release for Intravenous Chemotherapy of Retinoblastoma[J]. Advanced Science, 2021: 2101754.
