臨床上確實還有很多大三陽肝炎患者沒有轉為小三陽，不少戰友做到了病毒轉陰，肝功能正常，但是e抗原還是陽性，甚至也有不少乙肝後肝硬化的戰友，積極雙抗治療後，病毒轉陰，肝功能正常，肝臟組織學也有部分改善，但是多次複查2對半都是大三陽。像遇到這種情況，該如何最佳化治療，提高e抗原的轉換率呢？
先不說未來的乙肝新藥，就現在的治療條件來說，要提高e抗原的轉換率，還是要選擇好的抗病毒時機或者好的最佳化時機，可以提高部分e抗原的轉換率。e抗原要出現轉換，關鍵還是免疫啟用能力增強，足夠打破免疫耐受，並且要有持續的免疫控制能力。
很多人認為，自己選用了最好的二代替諾福韋，為什麼病毒轉陰很快，但是為什麼還是沒有轉換呢？替諾福韋再好，也是核苷類似物，透過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及透過插人DNA中終止鏈發揮抑制病毒的作用，免疫應答作用不明顯。因此，不管是恩替卡韋還是替諾福韋，都可以強效抑制乙肝病毒複製，但是對肝細胞核裡的cccDNA還是沒有很好辦法，就是因為這兩個藥沒有很強的免疫調節作用，無法產生足夠的免疫應答。
在實際的臨床生活中，我們肝病醫生對於大三陽攜帶者的抗病毒時機，更願意選擇谷丙轉氨酶明顯升高，或者肝穿刺病理檢查提示有顯著炎症的時候，再開始治療，這種情況下抗病毒治療，實現e抗原轉換的機會更大，即谷丙轉氨酶在200u/L以上，或者肝臟病理提示炎症達到G2以上。
谷丙轉氨酶明顯升高或肝臟顯著炎症的時候，可以提示較強的免疫啟用能力，免疫清除病毒的能力更強，如果這個時候選擇或聯合干擾素，治療的效果也會有很好的表現。
如果已經是抗病毒多年的乙肝患者，或者已經到了肝硬化階段，病毒轉陰，但是e抗原還沒有出現轉換，可以監測e抗原的水平，一般在病毒水平較低、e抗原水平較低的時候，聯合干擾素抗病毒治療，也能增加e抗原轉換的機會，前提是沒有使用干擾素的禁忌症。
為什麼治療大三陽肝炎，我們希望病毒儘早轉陰，大三陽儘快轉為小三陽？很多人認為，小三陽不是比大三陽更嚴重嗎？甚至3個小三陽裡面就有1個進展到肝硬化嗎？好好的大三陽，轉為小三陽，不是病情加重了嗎？
在回答這個問題之前，要知道乙肝病毒感染人體後，是透過乙肝病毒DNA、表面抗原和e抗原三個途徑抑制肝臟的免疫，只有解除乙肝病毒轉陰，e抗原消失或轉換，表面抗原轉陰，才能實現持續的免疫控制能力，才有希望實現功能性治癒。對於大三陽肝炎來說，病毒轉陰，e抗原出現轉換，病情能好轉，更加穩定，也有一定的免疫控制能力，並且在這基礎上，透過最佳化治療，爭取表面抗原轉陰，才能讓最大程度的延緩病情進展，降低肝癌的風險。
目前的小三陽攜帶者，很大一部分是大三陽攜帶者，沒有抗病毒治療，因為自身肝臟免疫的恢復，出現了自發清除病毒的現象，打破了免疫耐受的環境，導致大三陽轉為小三陽，臨床上檢查發現這類人群的病毒水平較低或陰性，一定時期內肝功能也是正常，具有一定的免疫控制能力。這類的患者，需要定期檢查和隨訪，如果出現了肝炎活動，也要及時抗病毒治療。
但是還有一部分小三陽患者，病毒水平很高，肝功能不穩定，甚至出現持續的轉氨酶升高。為什麼這類患者，病毒水平很高，可是e抗原是陰性，怎麼理解呢？目前認為是乙肝病毒在肝臟免疫恢復，出現免疫清除病毒的時候，也就是免疫耐受打破的時候，乙肝病毒面對較強的免疫壓力，發生了變異，目的就是儘可能逃避免疫對病毒自身的清除。其中e抗原可以被免疫系統識別，從而讓免疫系統清除更多的病毒。病毒發生變異後，就不會繼續表達、生成e抗原，這樣子就能逃避免疫攻擊，能更好的存活下來。
所以，不能簡單得認為，小三陽比大三陽嚴重，還要結合其他指標、病情變化綜合分析，對於乙肝病毒發生變異的小三陽肝炎，是需要積極治療的，因為存在持續或反覆的肝炎活動，進展到肝硬化、甚至肝癌的風險較大。目前在臨床上，只要是小三陽肝炎，我們都需要積極抗病毒治療，儘快實現病毒轉陰，有條件者，透過最佳化治療實現表面抗原轉陰，才能最大程度的延緩病情進展。
總之，不管是大三陽，還是小三陽，定期檢查肝功能、乙肝2對半、乙肝病毒DNA和肝臟彩超，擇期監測甲胎蛋白和肝臟硬度檢測，評估肝臟基礎和病情變化，及時發現並選擇好的抗病毒時機，努力提高e抗原的轉換率，嘗試表面抗原轉陰，才能最大程度地提高治療效果。
