11 月 13 日的《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，關注：機器學習，腫瘤早篩，結腸鏡篩查，他汀類藥物，免疫檢查點治療，絲氨酸代謝，小腸神經內分泌腫瘤

Nature子刊：中南大學團隊構建專家級腸癌識別模型

Nature Communications——[14.919]

① 使用從 13 個獨立醫學中心的 8803 名受試者收集的 13,111 個腸道組織樣本的病理全片影象 (WSI) 來開發結直腸癌 (CRC) 半監督模型；② 當少量標註影象時，半監督學習（SSL）的腸癌模型明顯優於相同標註數量的有監督學習（SL）；③ SSL 的效能明顯優於 SL，在 patch-level 診斷和患者級別的診斷中，SSL 和 SL 之間沒有顯著差異；④ 對 15000 個肺和 294912 個淋巴結影象的評估也證實 SSL 可實現與具有大量註釋的 SL 相似的效能。

【主編評語】

當前的病理人工智慧主要基於有監督學習，然而有監督學習依賴於海量的標註資料，嚴重製約了人工智慧系統的開發和落地。中南大學的鄧紅文、肖紅梅、王寬鬆作為共同通訊作者在Nature Communications發表文章，首次應用半監督學習方法建立了專家級的腸癌識別模型。由於半監督學習降低了對標註資料的依賴，因此在高效構建病理人工智慧系統的實踐中，具有極大的潛力和應用前景。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Accurate recognition of colorectal cancer with semi-supervised deep learning on pathological images

2021-11-02, doi: 10.1038/s41467-021-26643-8

國內團隊：進展期大腸腺瘤/癌的超靈敏早篩技術

Journal of Hematology and Oncology——[17.388]

① 採用血漿遊離DNA（cfDNA）片段組學液體活檢技術建立了一種準確、經濟高效且無創的結直腸癌（CRC）和進展期腺瘤（advCRA）的早篩方法；② 模型區分健康人和advCRA /早期CRC的AUC為 0.988；③ 在94.8%的特異性下，篩查advCRA和早期CRC的敏感性分別為95.7%和98.0%；④ 在糞便潛血試驗陰性或血液CEA陰性的早期CRC中，篩查敏感性也達到 100% 和 97.6%；⑤ 即使測序深度降低到1X，模型也表現優異（AUC：0.982，敏感性：94.4%，特異性：94.8%)。

【主編評語】

利用液體活檢對晚期大腸腺瘤或腺癌進行早期檢測，受到低靈敏度的限制。復旦大學附屬腫瘤醫院的彭俊傑、劉方奇和南京世和基因公司的邵陽作為共同通訊作者在Journal of Hematology and Oncology發表文章，採用血漿遊離DNA片段組學液體活檢技術建立了一種準確、經濟高效且無創的結直腸癌和進展期腺瘤的早篩方法，或可用於結直腸癌的臨床篩查。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Multi-dimensional fragmentomic assay for ultrasensitive early detection of colorectal advanced adenoma and adenocarcinoma

2021-10-26, doi: 10.1186/s13045-021-01189-w

單次可屈性乙狀結腸鏡檢，顯著降低大腸癌發病及死亡風險

Annals of Internal Medicine——[25.391]

① 納入27047名受試者進行長期隨訪，其中9911名接受了單次可屈性乙狀結腸鏡篩查，對結直腸癌發病率及死亡率的中位隨訪時間分別為15.4年及18.8年；② 在意向治療分析中，接受可屈性乙狀結腸鏡篩查的受試者的結直腸癌發病率降低了19%（男女均顯著降低），結直腸癌死亡率降低了22%（僅有男性顯著降低）；③ 在遵循研究方案分析中，接受可屈性乙狀結腸鏡篩查的受試者的結直腸癌發病率降低了33%，結直腸癌死亡率降低了39%。

【主編評語】

Annals of Internal Medicine報道了在義大利進行的一項可屈性乙狀結腸鏡篩查試驗的長期隨訪資料，發現單次可屈性乙狀結腸鏡篩查可顯著降低結直腸癌發病率及死亡率，且對發病率及死亡率的保護效應可分別維持約15年及19年。（@szx）

【原文資訊】

Long-Term Follow-up of the Italian Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial

2021-11-09, doi: 10.7326/M21-0977

長期服用他汀類藥物或增加大腸癌風險

American Journal of Gastroenterology——[10.864]

① 納入100,300名女性及47,991名男性受試者，最多24年的隨訪期間，發生2,924例結直腸癌；② 更長的他汀類藥物使用時間與更高的結腸癌（而非直腸癌）風險相關；③ 與未使用過他汀類藥物的受試者相比，使用他汀類藥物超過15年的受試者的結腸癌風險顯著增加（HR=1.85）；④ 進一步分析結果顯示，他汀類藥物使用時長與近端結腸癌（而非遠端結腸癌）的風險增加顯著相關；⑤ 總膽固醇水平與結直腸癌風險無顯著關聯。

【主編評語】

他汀類藥物被認為可能有助於預防結腸癌。然而，American Journal of Gastroenterology上發表的一項前瞻性佇列研究，在分析近15萬名受試者超過20年的隨訪資料後發現，更長的他汀類藥物使用時間與更高的結腸癌（尤其是近端結腸癌）風險相關，而總膽固醇水平與結直腸癌風險無顯著關聯。（@szx）

【原文資訊】

Long-Term Statin Use, Total Cholesterol Level, and Risk of Colorectal Cancer: A Prospective Cohort Study

2021-11-03, doi: 10.14309/ajg.0000000000001543

飲用水中硝酸鹽汙染或促進結直腸癌

Environmental Research——[6.498]

① 收集飲用水登記供應（約400萬人）和估計飲用水私人未登記（約60萬人）的紐西蘭人飲用水中硝酸鹽濃度的資料；② 飲用水登記供應人群中，3/4人群的飲用水NO3-N含量低於1mg/L，硝酸鹽暴露的人口加權平均值為0.49mg/L，硝酸鹽導致的結直腸癌（CRC）病例佔1.91%，與每年49.7例相關，成本為2130萬美元；③ 合併分析登記和未登記飲用水供應，3.26%的CRC病例歸因於硝酸鹽，即導致100例致病和41例死亡，成本為4320萬美元。

【主編評語】

多項流行病學證據表明，飲用水中的硝酸鹽暴露與結直腸癌（CRC）風險增加之間存在關聯。Environmental Research近期發表的文章，對紐西蘭人的飲用水中硝酸鹽含量進行檢測分析，發現相當一部分紐西蘭人的飲用水中硝酸鹽含量高或未知。鑑於國際流行病學研究表明癌症與飲用水中硝酸鹽攝入之間存在關聯，這種接觸可能會對可預防的結直腸癌病例、死亡和經濟成本造成重大負擔。提示我們飲用水規範化的重要性。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Nitrate contamination in drinking water and colorectal cancer: Exposure assessment and estimated health burden in New Zealand

2021-11-02, doi: 10.1016/j.envres.2021.112322

Nature子刊：武漢大學團隊繪製大腸癌的增強子圖譜

Nature Communications——[14.919]

① 收集73例結直腸癌（CRC）患者的配對腫瘤和癌旁組織，分別進行H3K27ac、H3K4me3分析、RNA-seq和全基因組測序；② CRC樣本中鑑定的獲得和丟失的增強子位點分別是5590和121個，而獲得和丟失的超級增強子位點分別是334和121；③ 透過模體分析和核心調控環路分析，預測出CRC中的多個關鍵轉錄因子，包括報道過的ASCL2，同時驗證實驗鑑定出KLF3是CRC中致癌性轉錄因子；④ 利用CRISPR敲低超級增強子位點PHF19和TBC1D16，驗證出其調控CRC的腫瘤形成。

【主編評語】

武漢大學的吳旻和葉梅作為共同通訊作者在Nature Communications發表文章，分析結直腸癌病人的腫瘤和癌旁組織的增強子和轉錄組變化，鑑定出多種CRC相關增強子和轉錄因子，可為結直腸癌的研究提供了重要的表觀基因組資源和候選研究物件。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Genome-wide profiling in colorectal cancer identifies PHF19 and TBC1D16 as oncogenic super enhancers

2021-11-04, doi: 10.1038/s41467-021-26600-5

國內團隊：絲氨酸代謝如何促進大腸癌轉移

Journal of Clinical Investigation——[14.808]

① 磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）催化3-磷酸甘油酸氧化為3-磷酸氧基丙酮酸，是絲氨酸生物合成的第一步；② 結直腸癌細胞中，cullin 4A為基礎的E3連線酶催化PHGDH的146位賴氨酸發生單泛素化，透過招募伴侶蛋白促進其四聚體形成來增強PHGDH活性，從而增加絲氨酸、甘氨酸和S-腺苷蛋氨酸（SAM）的水平；③ 增加的SAM透過促進H3K4me3，上調細胞粘附基因的表達，促進細胞遷移和結直腸癌轉移；④ 腫瘤或血液樣本中SAM水平與結直腸癌患者的轉移復發相關。

【主編評語】

絲氨酸代謝在腫瘤細胞的增殖和存活中起著至關重要的作用，但其如何支援腫瘤細胞的遷移仍不清楚。中科院分子細胞科學卓越創新中心的楊巍維、復旦大學附屬腫瘤醫院的李大衛、李心翔和廣州大學的王雄軍作為共同通訊作者，在Journal of Clinical Investigation發表文章，發現絲氨酸生物合成的關鍵酶——磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）在結直腸癌細胞發生單泛素化，活性增加，增加絲氨酸、甘氨酸和S-腺苷蛋氨酸（SAM）的水平，進而上調細胞粘附基因的表達，促進細胞遷移和結直腸癌轉移。研究揭示出SAM促進腫瘤轉移的潛在新作用和機制，而且還證明了透過單泛素化調節PHGDH活性的機制。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Cul4A-DDB1-mediated monoubiquitination of phosphoglycerate dehydrogenase promotes colorectal cancer metastasis via increased S-adenosylmethionine

2021-11-01, doi: 10.1172/JCI146187

改善大腸癌肝轉移免疫治療，樹突細胞或是突破口？

PNAS——[11.205]

① 在小鼠模型中，ICB可抑制皮下接種的pMMR結直腸癌的生長，但對pMMR結直腸癌肝轉移無效；② 在結直腸癌肝轉移的免疫微環境中，活化T細胞和樹突細胞的浸潤缺失；③ 靶向去除單核細胞、中性粒細胞或巨噬細胞，或聯用IFN-γ以增加癌細胞的MHC-I表達，均無法增強ICB的療效；④ Flt3配體（Flt3L）可透過增加樹突細胞的腫瘤浸潤，以增強ICB的療效；⑤ 結直腸癌肝轉移患者與微衛星穩定性原發性結直腸癌患者同樣缺乏T細胞和樹突細胞的腫瘤浸潤。

【主編評語】

95%的結直腸癌肝轉移患者為非錯配修復缺陷（pMMR），對免疫檢查點抑制劑（ICB）治療不應答。來自PNAS上發表的一項最新研究，發現pMMR結直腸癌肝轉移小鼠同樣對ICB不應答，其機制可能是腫瘤微環境中活化T細胞及樹突細胞的缺失。利用Flt3配體增加樹突細胞的腫瘤浸潤，可增強ICB的療效。（@szx）

【原文資訊】

Dendritic cell paucity in mismatch repair-proficient colorectal cancer liver metastases limits immune checkpoint blockade efficacy

2021-11-01, doi: 10.1073/pnas.2105323118

Nature子刊：多灶性小腸神經內分泌腫瘤具有獨立的克隆起源

Nature Communications——[14.919]

① 從11例多灶性小腸神經內分泌腫瘤（SI-NET）患者取61個原位瘤和轉移瘤，進行完整基因組序列分析，從而闡明單個患者的腫瘤之間的系統發育關係；② 單個患者體內，取樣的腸道病變中缺乏共同的體細胞單核苷酸變異，表明原位多灶性SI-NET通常具有獨立的克隆起源；③ 在3個病人體內檢測到2個獨立的腫瘤克隆發生轉移；④ SI-NET具有突變較低，缺乏明顯的驅動突變，具有CDKN1B突變，但CDKN1B突變對於轉移不是必需的。

【主編評語】

小腸神經內分泌腫瘤（SI-NET）是最常見的小腸腫瘤，常表現出奇怪的多灶性表型，即多個腫瘤聚集在一個有限的腸段內。而且，SI-NET缺乏能夠解釋腫瘤起始和轉移擴散的驅動突變。Nature Communications近期發表的文章，透過對11例多灶性小腸神經內分泌腫瘤（SI-NET）患者的61個原位瘤和轉移瘤進行完整基因組序列分析，發現原發多灶性SI-NET通常由獨立的克隆起源。（@愛的抉擇）

【原文資訊】

Independent somatic evolution underlies clustered neuroendocrine tumors in the human small intestine

2021-11-04, doi: 10.1038/s41467-021-26581-5

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