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血管介入植入材料的創新與發展

一、血管介入的發展非常迅速。

介入治療學(又稱介入放射學),是近年迅速發展起來的一門融合了影像診斷和臨床治療於一體的新興學科,指的是在數字減影血管造影機、CT、超聲和磁共振等影像裝置的引導和監視下,利用穿刺針、導管及其他介入器材,透過人體自然孔道或微小的創口將特定的器械匯入人體病變部位進行微創治療的一系列技術的總稱。目前已經成為與傳統的內科、外科並列的臨床三大支柱性學科。介入相對於內科治療有明顯優勢:如腫瘤的化療、血栓的溶栓,藥物可直接作用於病變部位,不僅可大大提高病變部位藥物濃度,提高療效,還可大大減少藥物用量,減少藥物的全身副作用。介入相對於外科治療優勢:1)無需開刀,無創口或僅需幾毫米的面板切口,就可完成治療,創傷小;2)大部分患者只要區域性麻醉而非全身麻醉,從而降低了麻醉的危險性;3)對正常組織的損傷小、恢復快、住院時間短;4)對於不能耐受手術的高齡危重患者或者無手術機會的患者,介入也能很好地治療。

血管介入治療主要是透過血管途徑開通血管和填塞血管破口,大多需要填入植入物,血管介入材料大多是永久性植入物,在生物反應上就會發生兩種併發症:血栓形成最後導致栓塞事件,血管壁反應性增生造成血管狹窄與閉塞。

血管介入治療領域的創新,除了技術的創新外,還集中於介入器械的創新,其中對植入物主要集中於兩個方向:藥物塗層和生物可吸收材料的革新。

血管介入植入材料的創新與發展


藥物塗層支架

二、藥物塗層的現狀與發展

冠狀動脈內支架植入術是冠狀動脈介入治療(PCI)的主要手段,約佔全世界 PCI 總例數的 70% 以上。儘管冠脈內支架術能夠有效降低經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)後再狹窄率,但仍有 20%-30% 的病例會發生支架內再狹窄(ISR),在糖尿病、小血管病變、長病變、慢性完全閉塞病變及分叉病變病人中,ISR 發生率可高達 30%-70%。因此,ISR 已成為影響 PCI 長期療效的最主要的原因。近年來,為攻克 ISR 這一難題,有關的防治方法不斷湧現,其中藥物塗層支架(DES)是目前公認最有前途的方法之一。

問題1:血管支架技術一直圍繞支架再狹窄,血栓和內皮化三個問題在博弈,即怎麼樣控制支架置入後急性期的,亞急性期的和晚期的血栓?

怎麼樣控制血管內皮化的速度?怎麼控制支架再狹窄的問題?無論支架塗層、金屬材質,還是藥物的最佳化,其實都是為了解決這三方面的問題。

問題2:藥物支架塗層技術,誰是金標準?

藥物塗層支架就是將藥物透過適當的方法塗布於支架表面,使之形成一個藥物池,在血液的沖刷和溶解作用下,藥物不斷從支架表面洗脫,並在局部發揮作用。所以,DES 具有靶向性好、藥物在區域性組織中濃度高、全身副作用小的特點。從支架塗層技術的演變,最早是不可降解塗層,這種塗層致炎性導致晚期的血栓事件增加,後來改進為可降解塗層,但可降解塗層聚乳酸會存在炎症反應和塗層降解不均一等問題。再後來發展無載體支架系統,但還是有很多未能解決的問題。

支架設計多以普通金屬支架為基礎,鐳射切割打孔技術極大地增大了支架的表面積。生物可降解材料製作支架,可使整個支架成為藥物載體。

支架塗層必須考慮到藥物的藥代動力學以及機械應力的需要,使藥物能在適當的時間窗中以比較均勻的方式釋放。支架塗層還應該適合於消毒、能夠耐受支架擴張時的形態學改變和球囊擴張時的機械損傷。塗層材料均具有較好的血液—生物相容性,能夠避免炎症反應和血栓形成。最常用的塗層材料稱為聚合物(Polymer),多由一種或數種有機化合物聚合而成,常見的如丙烯酸甲酯、聚乳酸、硫痠軟骨素等。

塗層藥物。除了塗層支架外,更重要的是塗層藥物。磷酸膽鹼(PC)是一種比較特殊的塗層材料,它是紅細胞外膜表面分子成分,生物相容性很好。

塗層藥物的選擇是 DES 的核心。根據主要藥理作用的不同,將塗層藥物分為五大類:

(1)抗血栓藥物,如肝素、水蛭素、前列環素、阿昔單抗等。

(2)抗炎症藥物,如地塞米松 (DXM)、甲基強的松龍、雙磷酸鹽脂質體等。

(3)抗 VSMC 增殖藥物,是目前最受關注的一類藥物,研究較多的包括雷帕黴素 (RAPM) 和紫杉醇 (PTX) 等,其他新型抗 VSMC 增殖塗層藥物如血管肽素、Mycophenolic Acid、Tracolimus、Everolimus、環孢素 A、甲基 -RAPM 等也在陸續進行臨床試驗。

(4)抗 VSMC 移行藥物,如巴馬司他等。

(5)促內皮癒合藥物,如 17β雌二醇、血管內皮生長因子等。

第二代DES的重要特性:一是藥物必須抑制平滑肌細胞的增生,有獨特的化學特性如穩定性和親脂性。二是支架所用聚合物必須能合理釋放藥物並且有很好的生物相容性以避免可能的高敏反應和血栓形成。三是支架骨架必須有勻稱、纖薄的結構,利於藥物與動脈壁充分作用並減小損傷和內皮增生。

整體評價:雷帕黴素及其衍生物比紫杉醇安全性好,合金比不鏽鋼金屬效能好,這已無太多爭議,現在支架技術更新換代,主要熱點是圍繞支架的塗層技術。高生物相容性氟化物塗層是另一個有前景的方向。DES 也面臨著許多新的問題和挑戰,對於更加迫切需要解決 ISR 問題的高危再狹窄病人(如糖尿病)、高危病變(分叉、慢性完全閉塞、左主幹、長病變、小血管病變等),迄今為止還沒有充分的證據表明他們能從中獲益。DES 的更加長期的療效尚未得到完全肯定;DES 兩端發生再狹窄的比率高於支架覆蓋區域;輕度支架脫載現象,即支架未能緊貼血管壁,兩者之間出現了微小的腔隙。

理想化的藥物支架應具備以下特點:(1)具有良好的力學效能,支援擴張操作,並能維持血管通暢,不易斷裂;(2)不引起過敏反應及炎症反應;(3)有利於再內皮化;(4)具有良好的示蹤。今後DES的研究仍將集中在以下幾個方面:①尋找更有效的塗層藥物或藥物組合;②在無塗層載體的前提下更好地控制藥物的釋放; ③在不影響術中標記、 支撐性等的前提下找到合適的可降解支架材料,減少長期存在的支架對血管的刺激。

隨著分子生物、基因技術、材料技術的發展,相信未來的DES將攻克AS引起的血管病變。

血管介入植入材料的創新與發展

三、可吸收材料

當前的藥物洗脫支架在植入一年內已經取得了非常好的結果,但是隨著時間延長,越來越多的支架相關負面結果(血栓形成、心肌梗死和再狹窄)在一年後接踵而來。傳統的金屬支架將血管永久性地禁錮在金屬中。動脈壁內異物的長期存留是慢性炎症的原因,並能夠干擾血管內皮功能,延遲血管壁癒合,這與ST的高風險息息相關。永久性DES也可干擾磁共振成像和計算機斷層攝影術冠狀動脈造影,給患者後期的檢查帶來麻煩。這些不良事件可能與支架中永存的金屬成分有關。人們開始思考是否有無植入物的技術,支架可以完全降解的技術,這就是生物可吸收支架。

生物可吸收支架(bioresorbable vascular scafold,BVS)臨時發揮作用,其後完全生物降解,可以解決金屬支架的長期存留問題,並具有促進冠狀動脈血管舒縮功能的恢復、正性血管重塑、保護動脈粥樣硬化斑塊的密封性的功能,併為將來可能需要的冠狀動脈旁路移植術提供便利。因此,BVS將潛在地克服傳統支架的侷限性,例如晚期ST、新生動脈粥樣硬化的風險,和由於異物的存在而引起的區域性炎症。生物可吸收支架不但提供了藥物輸送功能,也提供了類似於金屬支架的機械支撐作用,而後它也會隨著血管結構和功能恢復而完全吸收,進而改變遠期臨床結果。第一代可吸收支架在一年內的結果不劣於當前使用的藥物洗脫支架。

全降解支架被譽為介入治療史上的第四次革命。定義為有可降解的支架平臺或是常規的金屬平臺上塗覆可降解聚合物的一類支架。全降解支架可以有效發揮支架置入初期的機械支撐作用和藥物控釋作用,並在完成自己的使命後降解,化解了既往DEs永久存在的支架柱體和聚合物對血管的不良作用,也減少了雙聯抗血小板引起的出血風險。

(一)BVS 的設計原則:階段功能。

BVS 植入後幾年後所需要的階段功能有:血運重建、恢復、吸收。支架在三個階段功能不同。

1. 血運恢復

此階段包括減輕因缺血引起的冠脈狹窄,類似於金屬藥物洗脫支架的功能。為了彌補相對於金屬材料的強度,當前的 BRSs 增加了支撐寬度和厚度。但即便如此,聚合物完全可吸收支架展現出了更大的靈活性與適應性,更少的幾何畸變,與金屬支架相比,對正常血管組織也具有維護作用。聚合物完全可吸收支架改變了血流動力學和剪下力的分佈,可以減少血小板的沉積,減少動脈粥樣硬化和支架斷裂。

2. 恢復

此階段的特徵在於支架的分子量逐漸降低,隨後質量慢慢減少。透過水解和解聚,聚合物支架的分子量逐漸減少,而後透過乳酸轉為二氧化碳和水,質量進一步損失。大多是聚合物出現骨架溶解,表面和內部透過一致的速度溶解,溶解速度主要受溫度和水影響。

相比來看,鎂合金支架透過一系列的氧化還原反應,生成氫氧化鎂和鎂離子經過腎臟代謝。無論是鎂金屬支架還是聚合物支架,在強度和機械約束力損失後,血管功能得到恢復。血管對乙醯膽鹼、甲基麥角新鹼、硝化甘油有反應說明血管在恢復階段。

在支架植入術後6~12個月內,聚合物生物可吸收支架與 DREAMS 鎂合金支架逐漸分解,機械約束力消失,血管也恢復了由乙醯膽鹼血管調節的舒縮功能。

3. 吸收

目前的生物可吸收支架完全吸收來緩解血管結構和功能可能需要幾年時間。連續的血管內影像已經證明可吸收支架在臨床前研究模型和人類晚期管腔中取得了較好的結果。在可吸收支架植入豬模型後的12~18 個月後,管腔內外彈性區域和管腔面積明顯增加。

相似的是,在人類植入可吸收支架 1~5 年後,連續血管內超聲和光學相干斷層成像(OCT)證實管腔面積增加。雖然在植入後 6 個月內管腔面積會減少,但是之後管腔面積穩定且擴大。這些結果與金屬藥物洗脫支架不同,金屬支架會隨著斑塊在金屬框架內聚積,平均/最小管腔直徑會逐漸減少。

而聚合物可吸收支架會由膠原和血管平滑肌取代,隨著時間推移,管腔會逐漸復原。擴大的管腔大小和促進剪下應力可能會對血管內皮功能和動脈粥樣硬化的預防有益。

血管介入植入材料的創新與發展

(二)生物可吸收支架的設計要求:

1、要求全降解支架的支架平臺材料有足夠強支撐效能。

2、支架平臺和聚合物塗層降解的時間窗合理。

3、降解產物無毒副作用。

常用可降解高分子聚合物為聚乳酸、聚己內酯及聚三亞甲基碳酸酯。因生物體內多為左旋,故一般選用左旋聚乳酸(PLLA),也是目前研究最多的一種,金屬材料主要有鎂、鎂合金和純鐵。

血管介入植入材料的創新與發展

(三)當前三種主要的生物可吸收支架

1. Absorb BVS 支架

Absorb BVS 支架是由可擴張的球囊、PLLA 支架和左旋乳酸塗層構成。該塗層擁有類似於金屬藥物洗脫支架的洗脫系統,可以釋放依維莫司。支架的兩端有金屬鉑標記,可以使支架在影像學中顯示。Absorb BVS採用擠壓和鐳射雕刻技術製造,具有157 um的支柱厚度,由z字形箍構成。降解支架主要是透過水解方式進行,其後巨噬細胞吞噬產生的降解產物,這一過程需要2-3年才能完成。

研究結果顯示,BVS 對照 Xience 在裝置及患者方面的不良事件發生率相當。BVS 對比 Xience 在是否改善長期結果還沒有結果。

晚期管腔丟失(late lumen loss,LLL)在6個月時為(0.43士0.37),在2年時為(0.48土0.28);支架收縮從(6.94土1.70)到(6.29士1.47)。重疊的Absorb支架顯示組織學延遲癒合,比非重疊支架更慢的組織覆蓋率;Absorb BVS需要更多的預擴張和後擴張操作。BVS與金屬支架有相似的再次血運重建風險,1年隨訪時ST的風險更高,中期血管造影表現較差。生物降解支架與金屬支架相比,主要益處在PCI術後幾年逐漸顯現,尤其是當抗再狹窄藥物的完全洗脫以及生物可吸收支架完全溶解後優勢更加明顯。

2、DESolve 支架

DESolve 支架是以 PLLA 及可擴張球囊為基礎的聚合物支架,並且在支架兩端使用金屬鉑顯影。第一代 DESolve 支架會釋放出類似雷帕黴素的藥物 myolimus。DESolve 支架相比於 Absorb 支架具有與眾不同的特點,並在簡單的早期病變中具有較好的效果。

3、DREAMS 支架

與高分子可吸收支架不同,可溶解金屬支架例如以鎂合金為基礎的 DREAMS 支架可以擁有更高的拉伸強度,也可以使支架變得更薄。可溶解金屬支架的 3 次更新,使得最開始的鎂元素支架更新為 DREAMS 1代 和 2代支架。

技術的更新讓支架完全吸收的時間從 1~2 個月(鎂元素支架)到 12 個月(DREAMS 2 G),而支架的使用藥物/聚合物也從紫杉醇/PLGA 更新到西羅莫司/聚乳酸。

DREAMS 支架具有核磁共振相容性,PC I 治療後 6 個月,支架內血管就可以對乙醯膽鹼產生反應。支架近端和遠端使用鉭標記用於顯影。西羅莫司從 PLLA 表面洗脫約 3 個月,鎂支架完全吸收需要 6~12 個月。在最近一項 DREAMS 2 G 的研究中,雖然一些實驗資料表明支架晚期消失較 Absorb 和 DESolve 支架高,但早期結果支援了 DREAMS 支架的臨床療效和安全性。

生物可吸收支架的長期優勢明顯,這與支架的持續存在限制血管彈性恢復,持續性炎症反應,新生動脈粥樣硬化所導致。冠狀動脈血管系統中永久金屬結構的存在與支架相關事件的年發生風險大於2%~3%。透過對比,完全生物可吸收的支架透過恢復正常的血管適應性反應並減少晚期支架存留和新生動脈粥樣硬化的併發症提供了緩解長期支架失敗的優勢。BVS比DES更能夠恢復血管功能,例如生物支架置入後能夠恢復6個月時的動脈搏動和12個月的血管舒縮反應。

BVS支架仍然有其臨床侷限性:治療瀰漫性疾病特別是年輕患者的動脈粥樣硬化、挑戰再狹窄病變和恢復血管生理學方面。與金屬支架相比,BVS在中位隨訪時間2年時與較低的療效和較高的血栓併發症相關。這種悖論是由於生物可吸收支架有完全不同的設計和降解方式。

目前,第一代生物可吸收支架仍需要最佳化早期臨床結果,但是,技術的迅速迭代會大大提高它的安全性和有效性。相信不久的將來,生物可吸收支架會在臨床上大放異彩。

分類: 故事
時間: 2021-11-13

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