乙肝在研新藥NASVAC，III期研究，2年有限時間隨訪資料

NASVAC，是一款在研的治療性乙肝疫苗，臨床研究時間相當長。從應用劑型看，這是一種鼻用治療性疫苗（含有 HBsAg 和 HBcAg），日本愛媛大學醫學研究生院胃腸病學和代謝學系等三所科研院校的研究人員，在 Pathogens上發表了該候選治療性乙肝疫苗研究進展。

乙肝在研新藥NASVAC，III期研究，2年有限時間隨訪資料

一、作用機理和以往已公佈進展

這是一項使用NASVAC，針對慢性乙肝患者的持續抗病毒治療和肝臟保護的 III期臨床試驗的2年隨訪結果。從作用基本原理來看，這是一種免疫療法，科研人員透過混合了乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝e抗原（HBcAg）開發了這種新型免疫調節藥物，即NASVAC（古巴基因工程和生物技術中心（CIGB））。

科研人員先是在表達HBVDNA和HBsAg的HBV轉基因小鼠中，使用了NASVAC進行臨床前研究。在正常志願者中，評估了NASVAC的安全性和有效性。最後，在慢性乙肝患者中，完成了NASVAC的 I/II期臨床試驗，並檢查了NASVAC的作用機理以及其安全性和有效性。

隨後，在初治慢乙肝患者（未接受過治療人群）中，使用了NASVAC 完成了 III期臨床試驗。III期臨床試驗結果表明，與 EOT後24周聚乙二醇干擾素相比，NASVAC是一種更為安全、有效地降低HBVDNA和實現慢乙肝受試者 ALT正常化的藥物。本研究人員發現，其他研究也提供了類似CHB患者免疫治療資料，但由於缺乏隨訪資料，CHB免疫治療並未得到普遍接受。免疫治療，在長期使用內是否安全且在 EOT 後是否仍然有效，尚有待進一步觀察。

來自：Pathogens，治療結束 (EOT) 和 EOT 後 2 年 HBVDNA的動力學

二、III期臨床研究，兩年隨訪

在最新一期的Pathogens，科研人員提供了有關NASVAC對CHB患者HBVDNA和ALT動力學的長期影響（EOT後2年的隨訪資料）資料，以及參與 III期臨床試驗的受試者的 ALT動力學。安全引數方面，EOT兩年後，沒有受試者對與使用NASVAC相關的不良反應有任何主觀抱怨。血清膽紅素和肌酸水平也低於 ULN；因此，NASVAC對肝臟和腎臟的任何不利影響都被忽略。

由 ENT（耳、鼻和喉）專家評估，因為NASVAC透過鼻腔給藥，未發現鼻粘膜出現任何炎症變化。全血評估未發現血細胞總數和分類計數有任何異常。血紅蛋白水平也在正常範圍內。EOT 後 CHB 患者隨訪 2 年，儘管有78名CHB受試者最初參與了接受 NASVAC 的研究，有66名受試者可以在 EOT後充分隨訪兩年，有12名受試者因為錯過了隨訪時間表，無法進行適當隨訪。

來自：Pathogens，治療結束 (EOT) 和 EOT 後 2 年的丙氨酸轉氨酶水平

結果表明，EOT後2年透過NASVAC，能夠持續控制CHB受試者的HBVDNA水平；III期臨床試驗開始時，所有受試者的血清HBVDNA水平至少有 1 × 10³複製，參與本研究的66名受試者中，EOT後2年，有33名受試者（50%）的血清中未檢測到HBVDNA。ALT動力學方面，85%的受試者接受了NASVAC 5次鼻腔疫苗接種後，ALT水平升高至正常上限的兩倍（ULN；42IU/L）。這可能與誘導免疫恢復有關。

在66名受試者中，49名的 ALT水平在正常上限之內 (UNL) 。然而，3名的 ALT 水平非常高，比 ULN 高出2倍多。在 EOT 2年後分析這些受試者的 ALT 水平時，發現 37 名CHB受試者的 ALT 水平低於 ULN。其餘 29 名的 ALT 水平高於 ULN 且低於 2 × ULN (43–84 IU/L)。沒有受試者的 ALT 水平比 ULN 高兩倍以上。

三、III期研究要點解讀

小番健康結語：如果您比較關心這款在研治療性乙肝疫苗的研究進展，並且對以上試驗資料和方法沒有完全看懂，我們簡單做一個解釋。這是一項針對初治（未接受過治療人群）慢性乙肝患者（CHB）的 III期臨床試驗，使用的是一種同時含有乙肝表面抗原與乙肝核心抗原的治療性疫苗NASVAC，在治療結束（EOT）和EOT後的24周的安全性和具有相當療效。

EOT兩年後，三所科研院校的科研人員還檢查了HBVDNA、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 和乙肝e抗原水平。結果顯示，66名接受NASVAC的乙肝受試者中，有33名在 EOT兩年後，血液中的HBVDNA呈陰性。

37 名受試者的 ALT 水平在正常上限 (ULN) 內，儘管所有 66 名 CHB 患者在治療開始前都升高了 ALT（高於 ULN）。在總共 12 名 HBeAg 陽性患者中，有 8 名患者的 HBeAg 呈陰性。研究期間，沒有受試者出現肝硬化（LC）。NASVAC是一種有限時間治療方案，具有持續的抗病毒和肝臟保護特性。

四、前瞻新型免疫療法：可能是CHB其中之一選擇

從全球HBV現狀來看，這個領域依然迫切需要開發創新乙肝療法，新型免疫療法被科研人員認為可能是治療CHB的一種選擇，無論是單獨使用或是聯合抗病毒藥物。這項 III臨床試驗結果表明，這款治療性乙肝疫苗NASVAC，能夠在大多數受試者誘導HBVDNA水平持續下降並控制ALT。

NASVAC還在大約66%的受試者中，誘導e抗原陰轉幷包含進展為LC。這項研究結果特點說明，NASVAC可以作為一種透過有限時間來治療乙肝的方法，治療週期僅需5個月！NASVAC可以透過鼻腔給藥，對受試者耐受性良好。

在本研究中，透過耳鼻喉 (ENT) 專家證實，NASVAC在EOT後2年內是安全的，對耳、鼻或喉嚨（因為它是透過鼻腔給藥）沒有任何不良影響。此外，NASVAC在受試者的一般引數方面也是安全的，包括肝腎功能方面。它的有效性方面，主要表現在本研究中，有超過50%受試者接種了NASVAC，能夠誘導HBVDNA陰轉，大多數受試者的ALT水平下降。最重要的是，受試者的肝纖維化程度沒有繼續進展，且沒有受試者發展為LC；

五、NASVAC漫長的研究歷程

這款治療性疫苗NASVAC，首個臨床試驗是在孟加拉國完成的，主要針對CHB初治受試者。同時，NASVAC的安全性和有效性方面的研究資料，是在古巴得到證明的。在日本正在進行的NASVAC 對核苷類似物（NUC）受試者的臨床試驗，也進一步揭示了它在CHB受試者中的安全性和臨床療效。

以往在孟加拉國的臨床試驗中，缺少對乙肝表面抗原的評估，目前在日本的試驗表明，NASVAC在相當數量的CHB受試者中，降低了HBsAg並誘導了抗-HBs。本研究首次介紹了治療性乙肝疫苗NASVAC的長期隨訪資料，科研人員計劃把NASVAC開發為一種持續時間有限的免疫療法，對慢乙肝受試者具有持久抗病毒效力和肝臟保護特性，研究結果已發表在Pathogens。