我方又又又出叛徒啦！
如果說人體和疾病的對抗是戰爭，那麼免疫系統就是我方的武裝力量。這支部隊裝備精良、分工細緻，小分隊們各顯神通，攜手將癌細胞和各種病原體清出體外。
然而總是有二五仔要汙染我們隊伍的純潔性！之前總是說巨噬細胞被癌細胞誆騙背叛組織的故事，沒想到啊，今天發表在《自然》雜誌上的一項研究發現，B細胞這個總出現在正面戰場的，原來也背叛革命了！[1]
來自日本RIKEN的科研團隊首次發現，B細胞竟會分泌一種神經遞質——γ-氨基丁酸（GABA），進而抑制細胞毒性T細胞功能、促進腫瘤相關巨噬細胞分化，抑制抗腫瘤免疫！除去B細胞之後，小鼠體內的抗腫瘤免疫也變強了。
B細胞啊B細胞，你可真讓人失望啊（嘆氣
在免疫過程中，起作用的不單單是各種免疫細胞和細胞因子，它們所分泌的多種多樣的代謝產物也在默默工作。這些代謝物具有豐富的功能，調控著免疫戰爭的微小細節。
有句話講魔鬼藏在細節裡，這些不起眼的代謝物說不定就隱藏著從未被知曉的關鍵作用。
研究者們將外源蛋白注射到小鼠單側足墊，誘發免疫反應，然後將兩側淋巴結的代謝物進行了對比。結果顯示，有約200種代謝物的丰度存在顯著差異，其中丙氨酸、天冬氨酸、穀氨酸相關的通路是差異最顯著的。
同側（iLN）和對側（cLN）淋巴結代謝物水平存在顯著差異
令人驚訝的是，當研究者繼續分析具體的代謝物和產生它們的細胞的時候，發現免疫啟用後產生的最主要代謝物是一種神經遞質，γ-氨基丁酸（GABA），而產生它的竟然是B細胞！
咱以前可不知道，B細胞還能分泌GABA啊！
作為神經遞質，GABA對神經系統的發育存在重要影響。不過，其實很多免疫細胞上也存在GABA的受體，也就是說GABA同樣能夠調節免疫功能。
比如說，在此前對自身免疫性疾病的研究中就發現，GABA會抑制輔助CD4+T細胞和殺傷性CD8+T細胞的功能，也會增加調節性T細胞的數量；GABA同樣會對巨噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞產生影響，抑制它們的抗炎功能。
其實，已經有一些科研團隊嘗試利用GABA的機制來抑制1型糖尿病、多發性硬化和類風溼關節炎等疾病的自身免疫問題了。
咦？總的來看，GABA妥妥的抑制免疫啊，那抗腫瘤免疫豈不是危險了！
果然，研究者們在MC38結腸癌小鼠模型中進行了實驗，發現缺乏B細胞的小鼠竟然能夠更好地抑制腫瘤生長，而給缺B細胞小鼠補充GABA，則會導致小鼠腫瘤生長加速！不過，給正常小鼠額外補充GABA，並不會造成腫瘤進一步惡化。
缺乏B細胞小鼠（muMt-/-）腫瘤生長更慢
所以B細胞，不，是GABA都幹嘛了啊？
這個問題可以分為兩部分解答。
第一部分是直面癌細胞的關鍵部隊，CD8+T細胞。GABA可透過CD8+T細胞表面的GABA受體誘導膜電位去極化，抑制T細胞應答。在GABA存在下，啟用的CD8+T細胞分泌的炎性細胞因子更少，細胞活化和增殖也更弱。
第二部分是著名二五仔巨噬細胞。研究者發現，GABA影響了腫瘤相關巨噬細胞的基因表達，促進巨噬細胞向抗炎表型的極化。例如新增GABA之後，巨噬細胞的數量、活性和葉酸受體β的表達，這都是抗炎巨噬細胞的顯著特徵。而抗炎巨噬細胞又會進一步抑制抗腫瘤免疫。
其實近年來，逐漸有新研究發現，B細胞的種類非常豐富，也有像T細胞那樣不同的亞群，其中就包括抑制免疫的調節B細胞。在免疫功能暴走的時候，這種負反饋機制無疑是非常棒的，但在抗腫瘤免疫上，就令人有點遺憾了。
B細胞在肺癌中的免疫調節作用[2]
今天這項研究則提出了一個全新的知識點，B細胞竟然會分泌GABA，而GABA又是免疫抑制的重要一環。需要考慮到的問題是，GABA在各種補充劑及藥物中並不少見，這意味著一些潛在的不良影響。
不過從研究結果來看，補充GABA並不會影響正常小鼠的腫瘤生長，而目前也沒有相關的流行病學資料顯示GABA攝入與腫瘤的發生和進展存在聯絡。至於具體如何，還要等後續研究的探索了。
參考資料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-021-04082-1
[2] https://www.nature.com/articles/s41423-018-0027-x
[3] https://www.nature.com/articles/d41586-021-02953-1
本文作者 | 代絲雨
