Li和乙二胺在四氫呋喃中的可規模化的Birch還原反應
文章出處：James Burrows, Shogo Kamo, Kazunori Koide. Scalable Birch reduction with lithium and ethylenediamine in tetrahydrofuran. Science 2021, 374, 741-746.
摘要：Birch還原反應使芳烴脫芳為1,4-環己二烯。儘管在避免氨和低溫條件方面做出了大量努力，但傳統的、笨重的和危險的程式仍然是標準。在乙二胺中與Li進行Benkeser還原反應，將芳烴轉化為環己烯和環己烷的混合物；這在操作上比Birch還原反應更容易，但不能產生1,4-環己二烯。在這裡，作者報道了Li和乙二胺(或類似物)促進在四氫呋喃(THF)中及環境溫度下的Birch還原反應。作者的方法易於建立，價格便宜，可擴充套件，快速，可用於任何化學實驗室，並能夠還原富電子和缺電子底物。作者的方案也與有機氰酸鹽化學進一步功能化相容。
脫芳作用在化學合成中得到廣泛應用。Birch還原反應在≤ -33 oC的液氨中與Li、Na或K脫芳香化芳烴為1,4-環己二烯(圖1A)，已被廣泛應用於製藥行業、香水行業和學術界。
液氨必須用專門的裝置配製，並在反應完成後小心地消散。這兩個步驟都很耗時；例如，去除1L的液氨(氣體為850 L)可能需要長達12小時，而每mol的底物可能需要7.5 L的液氨。即使在3.5 mmol的範圍內，Birch反應從設定裝置到完成雙相萃取也需要7小時。這些後勤方面的挑戰使得並行執行多個Birch還原反應變得困難。此外，液態氨溶劑長期以來被認為是鹼金屬溶解形成溶劑化電子所必需的。
為了克服這些挑戰，研究人員開發了無氨環境。例如，Benkeser課題組使用Li和純乙胺、乙二胺或伯胺和仲胺的混合物，得到了過度還原產物的混合物，其中沒有使用任何其它溶劑(圖1B)。在甲基胺和異丙醇的混合物中，芳烴可以與Li還原為Birch型產物，但過度還原是不可避免的。在Li、甲胺和硝酸銨存在下，苯甲酸以25%的產率還原為苯甲醛。乙二胺作為溶解金屬還原物的溶劑的好處也得到了證實。Dolby課題組使用Li、乙二胺、正丙胺和叔丁醇，以45%的定量產率將三個亞基還原成相應的Birch型產物。該方法在一個例項中是具有中等的產率，但在具有挑戰性的底物的N-脫去基化是無效的。Donohoe和House等人報道了在-78 oC下使用二叔丁基聯苯和Li還原缺電子芳烴和雜環(圖1C)。他們的方法是高度氧敏感的，和標準的Birch反應程式一樣長。An課題組的方法(圖1D)需要Na和3-9倍當量的15-冠-5，並且僅限於富含電子或中性底物。Baran課題組描述了富電子芳烴的電化學還原(圖1E)，其中需要使用3.5到10倍當量的三(吡咯烷-1-基)氧化膦和3倍當量的1,3-二甲基脲，這兩種物質都必須透過柱層析從產物中去除。他們的0.45 mol級反應在沒有三(吡咯烷-1-基)氧化膦的流動反應器中進行了3天。Sugai課題組用四氫呋喃(THF)或Et2O中的Li和乙二胺處理芳烴，但沒有分離出1,4-環己二烯產物，這表明THF可能是Li離子的配體。
儘管做出了這些努力，但最初的、笨重的、危險的Birch還原反應策略仍然是當前的標準。由於Birch還原反應不方便的程式，通常不選擇Birch還原反應而選擇更安全但耗時較長的合成策略。因此，仍然需要一種快速有效的Birch還原反應策略，既可以用於富電子芳烴，也可以用於無氨、專用裝置或昂貴新增劑的富電子芳烴。在這裡，作者報道了使用乙二胺作為配體和Li在THF中反應的Birch還原反應策略(圖1F)。作者還報道了胺結構對選擇性的影響，包括逆電子隨需應變的化學選擇性。最後，作者提出了胺、醇和溶劑比以前認為的更積極的作用，為控制化學選擇性提供了一個平臺。
圖1
苯甲酸(PhCO2H，化合物1，圖2A)作為作者的起始模型底物，是目前報道的典型的缺電子芳烴底物。首先，作者評估了一個方案，在這個方案中，一個氣球充滿氨氣，並附在一個含有Li、底物及THF溶劑的燒瓶上，發現二烯(化合物2)的產率為83%。然而，這種方法對富電子底物無效，通常導致反應不完全。因此，作者開始研究可選擇的胺基配體(圖2B)，這些配體適用範圍廣，價格便宜，易於處理，同時還能提供所需的Birch還原產物。使用5.0倍當量的Li和1.0或2.5倍當量的乙二胺，6小時後分別以4或83%的產率生產二烯(化合物2)。使用5.0倍當量的乙二胺可以將所需的Li量降低到2.5倍當量，時間縮短至1小時。
沒有乙二胺就不能進行反應。此外，乙二胺和Li的結合是必不可少的，因為當使用Na時沒有發生還原反應。然後作者開始研究是否可以透過微調配體的連線長度和密度來進一步改善反應。1,3-二氨基丙烷沒有生成產物。二乙三胺與乙二胺同樣有效，產率為86%，但三乙基四胺不起作用。其它如1,2-二胺(N-甲基乙基二胺、N,N’-二甲基乙基二胺、反-1,2-二氨基環己烷和順-1,2-二氨基環己烷)不能促進還原反應。雖然1,2-二氨基丙烷的反應活性與乙二胺相似，產率為85%，但與1,2-二氨基-2-甲基丙烷的反應沒有進展。此外，大環多胺沒有發生還原反應。儘管二乙基三胺和乙二胺一樣有效，但乙二胺的成本更低，作者仍然繼續使用乙二胺。該反應可放大至10 g (82 mmol)的規模，產率為95%。
以正丁氧基苯(nBuOPh，化合物3，圖2C)作為模型底物，反應條件為Li (2.5倍當量)、胺(5倍當量)及THF溶劑，使用冰浴。未使用醇時，這種底物不能還原。這與已知的富電子芳烴不能接受第二個電子的機理是一致的，除非自由基中間體被質子化形成相應的自由基。此外，作者沒有觀測到任何在Sugai課題組開發的方法中報道的脫烷基酚副產物。使用甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和叔戊醇時，二烯(化合物4)的產率分別為33%、58%、62%、75%和68%，過還原產物(化合物5)的產率為4-11%。為了研究乙醇酸度的重要性，作者測試了2,2,2-三氟乙醇和1,1,3,3,3-六氟異丙醇，其產率分別為52%和26%。使用1,3-二氨基丙烷和二乙基三胺使產率分別降低至33%和9%。加入三乙基四胺後，產率提高到51%。作者也考察了叔丁醇/乙二胺配比對反應的影響。當用Na代替Li時，反應不能進行。用N-甲基乙二胺，N,N’-二甲基乙二胺和N,N-二甲基乙二胺，二烯(化合物4)的產率分別為33%、3%和27%。當使用大環多胺時，還原反應沒有發生。反式-1,2-二氨基環己烷甚至在3小時後也無效，順式-1,2-二氨基環己烷促進了還原，儘管反應速率比乙二胺慢。用1,2-二氨基丙烷和1,2-二氨基-2-甲基丙烷生產二烯(化合物4)，產率分別為65%和11%。為了充分消耗原料，Li和乙二胺的當量分別增加到3倍和6倍，以85%的產率生成二烯(化合物4)。
圖2
在獲得了PhCO2H和nBuOPh的最佳反應條件後，作者考察了底物範圍。所有實驗均在2.5-10 mmol範圍內進行，包括準備和檢查在內，只需要0.25-3小時。PhCO2H及其類似物以較高的產率還原為相應的產物(化合物2，6，7，8，9及10) (圖3A)。作者還發現，用碘化甲酯猝滅還原PhCO2H得到相應的烷基化產物11，產率為59%。這種流線型的過程使作者能夠快速地修改化學計量學，並探查幾乎未被研究過的反應，例如，羧酸(化合物12)在沒有叔丁醇的情況下，以78%的產率還原為典型的Birch還原產物(化合物13)。以叔丁醇為原料，三烯(化合物14)的產率為72%。羧酸(化合物15)在不含或含叔丁醇的情況下分別以59%和65%的產率還原為酸(化合物16)和二烯(化合物17)。氫肉桂酸以72%的產率轉化為相應的二烯(化合物18)。N-Boc-L-苯丙氨酸以54%的產率還原為二烯(化合物19)。
接下來，作者將nBuOPh和2-，3-和4-甲基苯甲醚置於反應條件下，分別以85%、69%、63%和75%的產率生成1-烷氧基-1,4-環己二烯(化合物4，20，21及22) (圖3B)。Baran課題組展示了4-TBSO-甲苯在批次反應16小時後，以74%的產率還原成矽基烯醚(化合物23)的工業級應用。目前的方法在類似的規模下生產相同的產物，在20分鐘後產率為75%。6-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘以78%的產率還原為甲基醚(化合物24)。類似的轉化也同樣有效(81%的產率)，可得到甲基醚(化合物25)，該物質以前用於(-)-daplongamine H的合成研究。止咳藥右美沙芬和雌酮-3-甲基醚被還原為化合物26和27，產率分別為54%和56%。二烯化合物(20-22和24-27)也沒有觀測到去甲基化的苯酚產物。白朮木質素全合成的第一步是用Birch還原2-(鄰甲基)乙醇生成化合物28。在這裡，作者的方法生產了化合物28，產率為64%。萘以94%的產率還原為三烯(化合物29)。本方法將苄胺和苯乙胺還原為二烯(化合物30和31)，產率分別為52%和80%。對甲氧基苄醇在Birch還原過程中一般會失去苄羥基，但對甲氧基苄醇可以轉化為相應的還原醇。本方法將對甲氧基苄醇還原為二烯(化合物32)，產率為54%。在此條件下，苯甲醇在不失去苯基的情況下，以26%的產率還原為二烯(化合物33)。這種二烯以前是分兩步製備的。
N-甲基吲哚在沒有或有叔丁醇的情況下以65%或56%的產率轉化為化合物34或35 (圖3C)，而其它方法只能得到兩種產物中的一種。吲哚和吖啶分別以60%和94%的產率還原為吡咯(化合物36)和二氫吖啶(化合物37)。吡啶到環己酮的轉化是有用的，但沒有得到充分利用。雖然作者與2,4,6-對撞素的標準反應條件下，環己酮(化合物38)的產率為27%，簡單的程式使快速篩選發現不需要叔丁醇，使產率提高到60%。
此前，環烯丙醚的還原開環是在-78 oC或環境溫度下進行的，時間為48小時。在這裡，作者的方法還原可以在冰浴下將2,5-二氫呋喃(化合物39，圖3D)以41%的產率轉化為Z-烯丙醇(化合物40) (低產率是因為醇的揮發性)。在作者的反應條件下，甲苯磺酸基醯胺(化合物41)去保護後可定量生成胺(化合物42)。化合物43(非對映體混合物)的N-脫苄基反應生成醯胺(化合物44)具有工業意義，重結晶後產率為32%。
作者發現，隨著攪拌速率的增大，反應進行得更快。此外，目前的方法與微量水和空氣相容，因為使用蒸餾和脫氣的THF只略微地提高了產率(由75%上升至78%)。為了開發可規模化的步驟，最好是在更高的濃度下進行反應。作者發現PhCO2H和nBuOPh的濃度可以增加到0.8 M，這也加速了還原。雖然二烯(化合物2)的產率不受影響，但反應速率的增加導致單烯烴(化合物5)和1,3-環己二烯與nBuOPh的反應。為了進一步提高可規模化性，作者將Li懸浮在THF中，然後將燒瓶置於冰浴冷卻，然後向其中加入乙二胺和PhCO2H的溶液。當作者將這個反應放大到61 g (0.50 mol)時，這個過程同樣有效(圖3E)。內部溫度監測顯示，反應在約10 oC下進行；因此，作者決定將內部溫度保持在10-26 oC的範圍內。0.50 mol規模的反應，包括製備和檢查，耗時1小時，產率為95%。對4-甲基苯甲醚和4-OTBS甲苯採用了類似的反加成方案。最後必須在懸浮液中加入叔丁醇，以抑制所需產物與1,3-環己二烯的過度還原反應和異構化。4-甲基苯甲醚以68%的產率還原為二烯(化合物22)，4-OTBS甲苯(10 g規模)以76%的產率還原為二烯(化合物23)。這兩項實驗(設定+反應+產物分離)總共花費了1小時，與之前報道的文獻中的反應時間(1-2天)相比大大縮短。
圖3
一般來說，吸電子基團會增加還原速率，而供電子基團會降低還原速率。具體來說，在傳統條件下，Birch反應對苯甲酸酯的還原速率是苯甲醚的61倍以上。在圖2A中，作者用星號總結了相對反應性，這表明可能會優先還原富電子芳烴而不是缺電子芳烴。作者用PhCO2H和nBuOPh、乙二胺和不含叔丁醇的Li等摩爾混合物進行還原，分別以59%和7%的產率得到酸(化合物2)和醚(化合物4) (圖4A)，這與文獻一致。在同樣的條件下，用叔丁醇得到酸(化合物2)和其它棘手的產物的混合物。然後，作者利用自己的早期結果，用三乙基四胺取代乙二胺，發現富電子芳烴nBuOPh比缺電子芳烴PhCO2H更具有活性(PhCO2H消耗43%，nBuOPh消耗85%)，以1:2的比例提供化合物2和4。
Birch還原過程中的液氨溶劑阻礙了碳離子中間體的生產性的截斷。例如，甲基乙烯酮的Birch烷基化反應失敗了，因為氨引起了酮的聚合。大量過量的胺溶劑也會干擾新增的金屬進行交叉偶聯反應。在Dolby課題組報道的條件下，乙二胺和正丙胺是無法避免的。在作者的條件下，只使用了6倍當量的乙二胺，作者假設Birch還原過程可能與銅酸鹽的化學反應相結合。在作者的反應條件下，PhCO2H還原後，加入CuI和甲基乙烯酮(圖4B)。在這些未最佳化的條件下，酮(化合物45)的產率為20%，同時形成一個季碳。
圖4
然後研究了不同條件下nBuOPh和PhCO2H的還原動力學。首先，作者發現還原速率取決於THF濃度以及醚溶劑的選擇(圖5A)。反應介質極性的降低最有可能影響自由基陰離子的穩定性和溶解度，通常是由氨穩定的。其次，隨著乙二胺/Li比例的增加(圖5B)，反應速率也隨之增加。而nBuOPh的還原則會產生更多的1-丁氧基-1,3-環己二烯和單烯烴(化合物5)。這一結果與作者僅增加反應混合物的初始濃度時觀測到的結果相似。最後，當叔丁醇的當量從0倍變到2.5倍時，還原速率穩步增加(圖5C)。然而，當叔丁醇的當量增加到2.5倍以上時，還原速率降低。
根據這裡提供的資料，作者提出，PhCO2H的還原按照圖5E進行；首先，Li(0)透過胺配體與THF配位溶解形成LiN-1。第二，發生電子轉移，生成自由基陰離子LiN-2。隨後，另一個電子轉移產生三陰離子LiN-3，可能與高階聚集物處於平衡狀態。最後，這種物質被質子化形成LiN-4。圖5F顯示了作者假設的nBuOPh的還原機制。一個電子從LiN-1轉移到底物上，形成自由基負離子LiN-5。接下來，叔丁醇與Li結合生成LiN-6，從而觸發決定速率的分子內質子化，形成自由基LiN-7。在圖5E和5F中，Li的溶解和電子轉移處於平衡狀態。
圖5
為了理解配體對反應性的影響，作者首先考慮了Li(0)的溶解。如果溶解步驟與結構-反應關係有關，則有效胺類溶解Li的速率應快於無效胺類(圖2A)。作者用Li和乙二胺、順式和反式-1,2-二胺環己烷在THF中進行了定性實驗，結果表明，雖然乙二胺能部分溶解Li，但其它兩種胺不能。這與在芳烴底物存在時Li的快速溶解不同。因此，僅靠溶解不能解釋結構-反應關係。
第二，配體結構如何影響電子轉移過程？作者推斷，當配體的密度從乙二胺到二乙三胺再到三乙四胺增加時，氨基基團會用氮取代LiN-2的苯甲酸酯，擾亂電子轉移過程，特別是如果這是一個內球電子轉移過程。目前，還不清楚每個中間體中有多少氮原子與Li結合，但大環多胺的失敗表明，當四個氨基結合時，這樣的複合物似乎不活潑。胺的空間效應值得進一步研究。
第三，胺如何影響nBuOPh還原的質子化步驟？有機Li中的碳與1,2-二胺的質子化速率比與1,3-二胺的質子化速率快。因此，作者認為LiN-3和LiN-6與乙二胺的質子化反應比與1,3-二氨基丙烷的質子化反應速率快。
第四，作者考慮了醇在還原過程中對質子化和產物分佈的影響。醇可能比質子供體發揮更重要的作用。例如，如果叔丁醇分子間質子化負離子LiN-5，其速率應與醇濃度成線性正比。相反，作者觀察到一個鐘形趨勢，這表明質子化可能透過LiN-6發生在分子內。不同空間環境的相關底物之間的輕微偏好(圖4D)預示了這一假設。值得注意的是，含nBuOPh的反應混合物與8倍當量的叔丁醇反應後變成淺藍色，儘管沒有發生預期的還原。這表明，過量的醇可能會在反應的早期階段勝過Li上的氨基，形成還原性較低的溶劑化電子，類似於SmI2的作用。質量效應可能在過去掩蓋了叔丁醇的額外作用；傳統上，胺比醇更常被使用，在與Li的配位上勝過了醇。
在nBuOPh還原反應中加入< 1倍當量的叔丁醇時，單烯烴產率約為20%。這類似於不使用醇的Benkeser還原反應(圖1B)。雖然在Benkeser還原反應條件下新增醇可以得到Birch還原產物，但這些發現並沒有得到廣泛的應用。在反應混合物中，有機溶出物(LiN-5或LiN-6)和Li醯胺的質子化反應合成Birch反應產物時，必須有乙醇。Li醯胺的質子化阻礙了1,4-二烯到1,3-二烯的異構化，從而減緩了單烯烴的形成。
文獻表明，酸性越強的醇(如甲醇和乙醇)比體積較大的醇(如異丙醇和叔丁醇)的還原速度更快，但產率更低，因為它與Li發生反應生成H2。雖然作者的資料大多支援這一觀點，但作者希望基於三氟乙醇(52%)、甲醇(33%)和乙醇(58%)的資料，結合胺的結構需求(圖2A)考慮其它因素，包括最佳咬入角度(乙二胺與1,2-二氨基-2-甲基丙烷)。例如，單體和各種連線的Li中間體的高階聚集體之間的平衡如何受到胺配體等因素的影響。
溶劑從胺到醚溶劑(THF)的轉換對這項工作至關重要。Altundas課題組報道的實驗條件(氣球中的氨氣、Li和THF)表明，胺可能不需要作為溶劑。1,2-二甲氧基乙烷作為溶劑無效，這表明只有一個THF分子與Li離子結合形成反應物種。THF作為鹼金屬離子配體的作用在以前很可能沒有被考慮過，因為以前使用的醚溶劑比胺溶劑少。
本文討論的方法可以將三乙基四胺對PhCO2H和nBuOPh的化學選擇性逆轉兩個數量級(標準Birch還原條件下61倍的差異有利於PhCO2H，作者的反應條件下2倍的差異有利於nBuOPh)。更廣泛地說，結構-反應關係表明了在合成中(反向)化學選擇還原的可能性。為了控制選擇性，可以考慮內外球電子轉移過程。作者的工作還表明，醇的作用比以前認為的更廣泛，包括產物選擇性與萘和吲哚體系。此外，本研究還提供了一個研究室溫下溶劑化電子的平臺。
除了理論上的進步，該技術的實用性應該使Li介導的減少和解除保護更容易為更廣泛的科學界所接受，並更適應複雜分子的時間經濟合成。最後，透過有機Li化學與其它金屬有機化學的結合，可以擴大Birch還原反應的範圍。
