10月29日，《自然-通訊》（Nature Communications）線上發表了中國科學院上海營養與健康研究所/復旦大學徐書華團隊題為Refining models of archaic admixture in Eurasia with ArchaicSeeker 2.0的研究論文。該工作提出了基於隱馬爾科夫模型（Hidden Markov Model）的計算分析新方法ArchaicSeeker 2.0。相比之前的方法，新方法能更有效地檢測和量化近緣種的基因交流，並在更精細尺度上重構複雜的基因交流歷史；該方法也適用於非人類物種的遺傳資料分析。研究團隊應用新方法分析了公共開放資料庫中的人群基因組資料，重塑了歐亞大陸以及大洋洲現代人類（modern humans）史前與遠古人類（archaic hominins）的基因交流模型並重構了現代人類的史前演化歷史。
近年來的研究發現，現代人類的祖先在“走出非洲”、向全球探索的征途中，可能與先期抵達的古人類接觸並共存了相當長的時期，在此期間產生了基因交流。其中，有代表性的古人類是目前已知的尼安德特人和丹尼索瓦人。雖然這些古人類作為物種在3萬年前均走向滅絕，但他們的基因片段卻散佈在包括我們自己在內的現存人類的基因組中。然而，目前幾個關鍵問題尚待探究：（1）如何在現代人類基因組中準確識別出這些古人類的基因片段？（2）研究這些基因片段是否可以揭示出現代人類與古人類的族群交融史？（3）透過對從古人類遺傳交融的分析視角，重新審視長期以來建立的人類演化模型，是否應修正或者改變我們對現代人類演化歷史的認知？（4）與古人類的遺傳交融對現代人類遺傳和表型多樣性產生什麼影響？特別是這些古人類基因片段具有什麼樣的進化和醫學意義？基於此，研究團隊在前期研究基礎上提出了新方法ArchaicSeeker 2.0，並利用該方法分析和探討了東亞、南亞、歐洲及大洋洲的現代人群與尼安德特人、丹尼索瓦人之間基因漸滲、共同演化的歷史重構等系列問題。研究團隊進一步將該方法應用於分析全球人群基因組公共資料，從現代人類基因組中檢測遠古人類的基因序列並在更精細的尺度上重構史前人類在歐亞大陸的遷徙和基因交流歷史。
曾經發生在史前的基因交流可視為遠古人類對現代人類的基因滲入或遺傳漸滲（genetic introgression）。從現代人類基因組序列中搜尋和鑑定遠古人類基因片段難度較大，而基於1~2%的基因滲入資訊推斷史前人類發生的歷史則更具挑戰。研究團隊為此設計出一種尋找遠古人類基因滲入片段，基於滲入片段長度推斷遠古人類基因滲入歷史的方法——ArchaicSeeker 2.0（圖1）。相比於其他方法，ArchaicSeeker 2.0具有獨特優勢效能，並在計算機模擬資料和實驗資料分析中得到了系統的評估與確證。結果表明，在遠古人類基因片段的判定方面，ArchaicSeeker 2.0準確率超過90%，而誤判率約為0.14%。在幾乎所有的模擬實驗中，至少80%以上推斷的古人類片段均能被匹配至正確的祖先上。此外，ArchaicSeeker 2.0在遺傳混合事件次數、基因滲入比例和遺傳交融發生的時間估計上也有良好表現。ArchaicSeeker 2.0對遠古人類基因滲入片段精準而高效地檢測以及對遺傳滲入歷史的準確推斷，有助於研究現代人類和遠古人類的混合歷史重構。
ArchaicSeeker 2.0方法基於遠古人類滲入基因片段的長度分佈來推斷滲入歷史，該方法不僅能有效估計基因滲入時間，也能對滲入事件發生次數進行更準確地估計。利用ArchaicSeeker 2.0方法，研究團隊對東亞、南亞、歐洲、大洋洲以及現代亞歐人類祖先烏斯特-伊斯姆人與尼安德特人、丹尼索瓦人的混合時間、次數進行估計。結合考古學證據，研究人員從時空尺度上重構了現代人類和遠古人類的遺傳交融歷史。此外，以往關於古人類與現代人類遺傳混合的研究，大多基於現代人類“單次出非洲”的模型。然而，科研人員發現，“單次出非洲”模型與現代人類史前和其他古人類如尼安德特人、丹尼索瓦人等的混合時間與次數存在矛盾。目前的資料需要至少兩次出非洲遷移事件才能較好地解釋。一次較早的“出非洲”遷徙發生在距今約6~12萬年前，而較晚近的一次發生在距今6萬年以後。
基於ArchaicSeeker 2.0對古人類基因滲入片段精準高效地評估，研究還分析了全球近300個現代人群中遠古人類基因滲入序列功能及其分佈特點，發現它們富集於免疫、體重（ZNF169 ）、心肺功能（HHAT）、紫外線響應和碳水化合物的代謝（HYAL1、HYAL2、HYAL3）等相關功能基因區域。除去這些遠古人類滲入片段富集區域，研究團隊還檢測到了84個完全缺乏古人類基因片段的“漸滲沙漠”區域。而在這些“漸滲沙漠”區域中，顯著富集了與皮膚髮育和角化功能有關的基因。這些發現為揭示遠古人類基因序列滲入對現代人類影響提供了線索，併為進一步研究滲入基因片段的生物學功能以及遠古人類遺傳漸滲對現代人類進化的影響提供了候選基因和研究靶標。
研究工作得到中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委員會、上海市科學技術委員會、國家重點研發計劃、英國皇家學會牛頓基金等的資助，並得到中科院動物進化與遺傳前沿交叉卓越創新中心及國家遺傳與發育協同創新中心支援。
圖1.ArchaicSeeker 2.0 方法原理示意圖
圖2.現代人類史前遷徙路線及其與遠古人類的基因交流模式示意圖
圖3.現代人類演化及其與遠古人類遺傳交融模式示意圖
來源：中國科學院上海營養與健康研究所
