結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）是一種侵襲性結外非霍奇金淋巴瘤（NHL），最常見於東亞和南美洲。在新診斷的ENKTL患者中，超過70%表現為累及上呼吸消化道（UADT）的早期疾病，如鼻咽、鼻腔和韋氏環。放療是治療侷限性ENKTL的重要方式，然而，大量患者在單純放療後仍出現復發，提示應探討更有效的治療策略。因此，聯合模式治療（CMT），即化療聯合放療，已被推薦用於適合化療的侷限性ENTKL患者。
目前，尚缺乏比較各種CMT方案的前瞻性隨機對照研究。由於在常規臨床實踐中化療比放療更容易獲得，“化療優先”CMT值得進一步探索。前期研究表明，ENKTL細胞中P-糖蛋白的高表達可導致化療耐藥，而門冬醯胺酶可透過克服耐藥的獨特機制產生抗腫瘤作用；以左旋門冬醯胺酶或培門冬醯胺酶為基礎的化療方案在ENKTL中顯示出有希望的療效。基於此，中山大學腫瘤防治中蔡清清教授牽頭開展了一項大規模、多中心佇列的回顧性分析，以評價序貫P-GEMOX（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）和放療在早期ENKTL患者中的療效和毒性，醫脈通特別邀請蔡清清教授對此進行解讀。
研究方法
研究者們檢索了2010年1月至2019年12月診斷為早期ENKTL的成人患者資料。納入該研究的標準包括：（1）根據世界衛生組織（WHO）淋巴瘤分類，病理學診斷為ENKTL的患者；（2）年齡≥18歲；（3）根據Ann Arbor分期系統，分類為I-II期；（4）接受P-GEMOX化療方案後接受放療。參加研究的醫療中心包括（1）中山大學腫瘤防治中心；（2）福建省腫瘤醫院；（3）北京大學第三醫院；（4）江西省腫瘤醫院；（5）廣西醫科大學第一附屬醫院；（6）蘇州大學附屬第二醫院。每2個週期P-GEMOX後和放療後評價治療反應。採用Kaplan-Meier法分析無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），採用Log-rank檢驗進行比較。
研究結果
1.患者基線特徵
該研究在2010年1月至2019年12月納入了共202例新診斷的早期ENKTL患者，中位年齡為44.0歲；IPI、PINK和PINK-E模型的患者分佈與大多數歸類為低危組的患者不平衡，而KPI和NRI模型的分佈相對更對稱。初診時患者的基線特徵詳見表1。
表1 患者基線特徵
2.治療和緩解
在研究人群中，P-GEMOX治療的中位週期數為4（範圍為2-6）。除7例患者在化療後疾病進展（PD）外，共195例接受放射治療，中位放射劑量54.6Gy。所有患者在序貫P-GEMOX和放療後均未行自體造血幹細胞移植（ASCT）。
P-GEMOX誘導化療後，所有患者的總緩解率（ORR）為94.1%，完全緩解（CR）率為63.9%，部分緩解（PR）率為30.2%；7例患者PD後接受二線治療。對於化療後PR的61例患者，放療後65.6%（40/61）的患者獲得CR。總體而言，P-GEMOX化療後放療的最佳ORR為96.0%，CR率為83.2%。
3.生存結局和預後因素
中位隨訪44.1個月（95% CI，37.8-50.4個月）時，患者中位PFS和OS未達到。整個佇列的3年PFS率和OS率分別為74.6%和85.2%，預估的5年PFS率和OS率分別為65.9%和80.5%（圖1A，B）。患者中位無事件生存期（EFS）未達到，預估3年和5年EFS率分別為74.7%和66.5%。患者至首次緩解的中位時間為1.47個月（95% CI，1.41-1.53個月）；中位持續緩解時間（DOR）未達到，3年DOR率為77.0%。多變數分析顯示病灶受累較廣和美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分≥2分是影響早期初診ENKTL患者PFS和OS的獨立不良預後因素。
圖1 患者的生存期特徵（A）PFS；（B）OS
4.已建立模型的預後價值
研究者們比較了IPI、KPI、PINK、PINK-E和NRI的預後意義，為接受序貫P-GEMOX和放療的早期ENKTL患者選擇最佳預後預測模型。研究結果顯示，在已建立的ENKTL預後模型中，列線圖修訂風險指數（NRI）模型在該研究患者中具有最佳的預後風險分層能力（PFS，P＜0.001；OS，P＜0.001）和相對均衡的人群分佈。
5.毒副反應
患者的“治療期”不良事件（TEAE）詳見表2，治療期間有99.0%的患者發生TEAE，絕大多數為1-2級，發生率＞10%的3-4級TEAE為血液學TEAE，包括中性粒細胞減少（24.8%）和血小板減少（15.3%）。非血液學TEAE中，所有級別的轉氨酶升高、高膽紅素血癥、低纖維蛋白原血癥的發生率分別為65.8%、33.7%、58.4%，但多為1-2級，有4例患者在化療期間發生1-2級胰腺炎。在接受放療的195例患者中，粘膜炎/口腔炎經常發生，12.8%的患者發生3-4級粘膜炎/口腔炎。
表2 TEAE發生情況
研究結論
該多中心回顧性研究表明，P-GEMOX化療序貫放療是早期ENKTL患者的有效治療選擇，毒副反應可控。
蔡清清教授解讀
對於早期結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL），化療與放療都是十分重要的治療手段。本課題組前期研究發現，對於單核苷酸多型性標籤“高危”的患者，聯合放化療治療能為其帶來顯著的生存獲益。目前聯合放化療治療模式主要分為3種：序貫化放療、夾心化放療以及同期放化療，但哪一種方式是早期患者最為理想的治療手段尚存在爭議。此外，對於早期ENKTL患者使用序貫化放療治療的相關研究報道較少，既往研究樣本量小，需要進一步研究資料的支援。
在本研究中，我們基於中山大學腫瘤防治中心首創的P-GEMOX（培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑）化療方案，聯合全國6家醫療中心，回顧性分析了P-GEMOX化療序貫放療治療早期ENKTL患者的療效與毒性，該方案療效理想，且嚴重血液學毒性和放療相關黏膜炎發生率顯著低於同期放化療。本研究結果為P-GEMOX序貫放療這一聯合放化療治療模式的使用提供了循證醫學證據。
蔡清清 教授
- 教授、主任醫師、博士生導師
- 中山大學附屬腫瘤醫院大內科副主任
- 廣東省醫學會腫瘤學分會淋巴瘤學組組長
- 中華醫學會腫瘤學分會青年委員會副主委
- 中國醫藥教育協會淋巴瘤專業委員會副主委
- 廣東省女醫師協會淋巴瘤專業委員會副主委
- 廣東省抗癌協會血液腫瘤專委會青委副主委
- 北京癌症防治學會淋巴瘤免疫專委會副主委
- 共發表SCI論著79篇，近5年以（共同）通訊作者在Blood、Leukemia、CCR等發表SCI論著19篇，主持多項國自然面上基金及省級基金
參考文獻：Yuchen Zhang , Shuyun Ma , Jun Cai,et al. Sequential P-GEMOX and radiotherapy for early-stage extranodal natural killer/T-cell lymphoma: a multicenter study. Am J Hematol. 2021 Nov 1;96(11):1481-1490. doi: 10.1002/ajh.26335.
