線粒體是細胞的能量工廠，破壞腫瘤細胞中的線粒體是抗腫瘤治療的新策略。基於線粒體破壞的抗腫瘤治療新策略得到越來越多的關注。而如何在腫瘤組織內高效且特異性啟動線粒體的破壞是實現安全有效抗腫瘤治療的前提。
光啟用腫瘤療法由於具有治療部位精確可控、毒副作用小等優點，尤其是光照條件下能夠啟用光致產酸分子釋放氫離子，酸化胞內微環境。近日，中國科學院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室研究員馬光輝、魏煒，與中國科學院大學化學科學學院教授田志遠受此啟發，並結合多年的抗腫瘤劑型工程的研究經驗，構建出光響應型顆粒劑型，實現遞送光致產酸分子，在腫瘤細胞內促使大量自由基產生和大量鈣離子內流，以此造成線粒體氧化應激與鈣離子過載。透過上述破壞線粒體的協同機制實現腫瘤細胞的高效殺傷，在多種小鼠模型上均顯著抑制了腫瘤進展，為腫瘤的高效治療帶來了新思路。相關研究成果發表在Nature Communications上。
研究將葉酸、上轉換顆粒、光致產酸分子，透過“一鍋法”負載於金屬有機框架中，形成FMUP顆粒劑型。靜脈注射後，FMUP藉助葉酸分子選擇性地靶向到腫瘤部位。在近紅外光照射下，上轉換顆粒發出的紫外光可酸化腫瘤胞內環境並釋放二價鐵離子，並透過芬頓反應產生更多的羥基自由基攻擊線粒體。同時，胞內酸性環境可引起大量鈣離子內流，導致線粒體鈣離子過載。上述協同機制可以顯著破壞腫瘤細胞內線粒體，進而高效殺傷腫瘤細胞並抑制腫瘤的生長。上述研究已在肝癌患者來源的異種移植瘤等模型上證明其顯著療效，但處於動物水平的臨床前研究，實際臨床療效有待進一步確認。
近年來，過程工程所發現和創制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動物模型上用於腫瘤、傳染病、炎症性疾病的防治，部分劑型已透過醫院倫理批准進入個體化臨床前和臨床研究。相關成果相繼發表在Nature Materials、Nature Nanotechnology、Science Translational Medicine、Nature Biomedical Engineering、Science Advances、Nature Communications等上。
研究工作得到國家自然科學基金面上專案與創新群體專案、國家重點研發計劃和中科院戰略性先導科技專項的支援。
圖1.基於光響應型顆粒劑型協同破壞腫瘤線粒體的示意圖
圖2.FMUP劑型在患者來源的異種移植瘤模型上的療效評價：（a）模型的構建及治療策略；（b）小動物成像表徵FMUP在腫瘤部位的富集量；（c）光誘導腫瘤部位的酸化；（d）光誘導腫瘤部位的ROS產生；（e）光誘導腫瘤部位的鈣離子過載；（f）腫瘤組織石蠟切片顯示線粒體損傷相關蛋白；（g, h）小鼠腫瘤生長曲線及生存期曲線
來源：中國科學院過程工程研究所
