懷孕期間服用靶向藥，會影響胎兒發育嗎？

由於人類平均壽命的增加和各種汙染的加劇，肺癌發病率和死亡率均居高不下，呈持續上升趨勢。

得益於醫學的不斷髮展，自2005年非小細胞肺癌（NSCLC）首個驅動基因EGFR（表皮生長因子受體）的發現，肺癌靶向治療和精準醫學的大門便開啟了。經過近20年的努力，新型靶向藥物不斷上市，肺癌的治療已經率先進入“半個性化”治療的階段。

諸多大型臨床研究結果為針對EGFR、ALK（間變性淋巴瘤激酶）等驅動基因的靶向治療在臨床上的使用提供了充足依據。然而，臨床試驗入排標準非常嚴苛，一些相對罕見和嚴重的情況並沒有納入研究。比起臨床試驗的均一和同質化群體，臨床實踐的情況要複雜得多。

隨著肺癌發病年輕化趨勢和不吸菸相關肺癌發病佔比的增加，越來越多的年輕女性罹患肺癌。研究發現，不吸菸的亞裔女性患非小細胞肺癌，極容易存在EGFR、ALK等驅動基因突變，好在針對這兩種基因突變，已經有多款靶向藥物可以選擇。然而在這些患者中，總是會有意想不到的例外，比如，在懷孕期間需要進行靶向治療，對嬰兒有沒有影響呢？

懷孕女性遇上靶向治療，是我們今天要和大家探討的主題。針對這種罕見的特殊情況，這方面的研究證據並不算多。最近來自法國的學者採用一個前瞻性佇列，對女性懷孕期間使用EGFR或ALK靶向藥的結局進行了分析。

｜案例1｜

A女士42歲時正值懷孕31周，由於反覆的咳嗽、咯血、呼吸困難，進行全面檢查後不幸被確診為晚期肺癌，伴有肝臟和骨轉移。經過多學科討論，醫生首先建議她進行化療（紫杉醇+順鉑），此時是懷孕32周，但用藥一次後咯血癥狀加重。後續的分子檢測病理報告證實A女士存在ALK突變（EML4-ALK重排）。

自懷孕第33周開始，A女士一直接受阿來替尼（Alectinib）治療，第35周隨訪進行胸部CT檢查時，腫瘤縮小了20%，期間進行密切監測，並沒有發生不良事件。懷孕第36周時，由於A女士血小板減少，進行了剖宮產分娩。分娩後，A女士並未間斷阿來替尼治療。直到隨訪1年，她的肺部、肝臟、骨病灶幾乎完全緩解（圖1）。而嬰兒也未發生任何發育不良。

圖1.A女士治療過程

｜案例2｜

B女士在懷孕22周時，出現頭痛、噁心、嘔吐、乏力、間歇性畏光畏聲等症狀。經過系統檢查，醫生髮現B女士存在肺部腫塊，合併腦轉移。隨後的病理和影像學檢查結果提示，她罹患原發性肺腺癌，伴有多發肺門、縱隔淋巴結轉移，以及腦轉移，基因檢測表明其腫瘤存在EGFR 19外顯子缺失（19del）和HER2擴增突變。

隨後，醫生組織多學科討論會，考慮存在腦轉移，建議B女士採用第三代EGFR靶向藥—奧希替尼（Osimertinib），此時B女士懷孕已有27周；隨後的一週，加用了針對HER2突變的曲妥珠單抗（Trastuzumab）。B女士按照臨床常規，進行密切隨訪。

懷孕29周時，PET檢查發現原發肺部病灶已縮小50%，30周時，頭顱病灶縮小了25%。在這一週，B女士經陰道分娩產下了一位男孩。孩子出生後存在一過性腎功能衰竭和肺透明膜病，進行積極治療後好轉。生產後B女士繼續服用奧希替尼治療，接受了針對腦轉移病灶的放療，並接受了第二次曲妥珠單抗。確診後10個月的隨訪，她的肺部和腦病灶已經接近完全緩解，而孩子也未觀察到任何發育異常的跡象（圖2）。

圖2.B女士治療過程

｜案例3｜

C女士不幸被診斷為晚期肺腺癌，伴有腦和乳腺轉移。基因測序分析提示她存在ALK突變。在醫生的建議下，她開始口服克唑替尼（Crizotinib）治療。11個月後，她的病灶已經縮小了一半以上，她決定停用靶向治療。又過了2個月，她懷孕了，這時進行了針對腫瘤的全身評估，發現肺部病灶雖然處於穩定狀態，但腦和乳腺的病灶正在逐漸增大，而且腦部出現了新發轉移灶。

考慮到剛剛懷孕，多學科醫療團隊經過嚴謹的討論後，建議C女士終止妊娠，並繼續口服克唑替尼治療。但患者決定留下孩子，直到懷孕第30周，她出現了抽搐、頭痛、暫時性運動障礙等神經系統症狀，不得不開始使用塞瑞替尼（Ceritinib）開始抗腫瘤治療。

懷孕第36周時，透過剖腹產，C女士分娩了一名男嬰。隨後C女士繼續接受塞瑞替尼治療，但一年半後，腦部病灶進展了，換用了勞拉替尼（Lorlatinib）治療，目前，她的肺部和腦病灶接近完全緩解。她的孩子隨訪30個月，也未觀察到發育畸形。

圖3.C女士治療過程