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董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

本文來自微信公眾號:X-MOLNews

羰基化合物不僅廉價易得,且在自然界中廣泛存在,是一類非常重要的有機合成中間體。事實上,化合物中羰基的位置會顯著影響其生物活性和理化性質,例如:將熊果酸中C3-OH遷移到相鄰的C2位時會將糖原磷酸化酶的抑制效力提升13倍(圖1A);去甲託品酮C2-羰基衍生化合物改善氨基糖苷類引起聽力損傷的活性,要比相應的C3-羰基類似物高9倍。從合成的角度來講,有效的1,2-羰基遷移策略還可以簡化複雜分子(如:cascarillone 和lycoraminene)的合成步驟(圖1B)。目前,最常用的1,2-羰基遷移策略是利用酮的α-官能團化引入羰基替代物或者形成三元環、1,2-二酮中間體,然後再進行後續的一系列轉化(圖1C)。這些策略不僅步驟冗長,而且底物的官能團耐受性和區域選擇性很受侷限,迫切需要發展一種通用且高效的1,2-羰基遷移策略。

近日,美國芝加哥大學董廣彬教授課題組發展了一種簡便的一鍋或兩鍋法,將羰基中的氧轉移到相鄰碳上,實現了羰基的1,2-遷移(圖1D)。具體而言,將酮化合物先轉化為相應的烯基三氟甲磺酸酯,接著透過鈀和降冰片烯(Pd/NBE)催化的區域選擇性α-胺化和ipso-氫化得到“轉位(transposed)烯胺”中間體,後者經水解便可得到所需的1,2-羰基遷移產物。相關成果發表在Science 上。

董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

圖1. 1,2-羰基遷移策略。圖片來源:Science

儘管Pd/NBE協同催化自1997年發現以來已廣泛應用於芳烴的官能團化,但是卻很少應用於非芳族底物的官能團化,特別是將雜原子取代基引入烯基底物中。如圖2所示,為了實現Pd/NBE協同催化的烯基三氟甲磺酸酯的α-胺化和ipso-氫化,必須要克服以下兩個挑戰:首先,烯基三氟甲磺酸酯與Pd(0)氧化加成後得到的烯基-Pd(II)物種與NBE進行遷移插入時,NBE助催化劑必須在C2位(與Pd鍵合的碳)帶有剛性取代基(如醯胺基團),以避免不期望的3-exo-trig環化副產物 B(已知的主要競爭途徑)。儘管NBE上增加的空間位阻可能不會阻礙其與體積較小的親電試劑(如伯烷基鹵化物)進行反應,但是當使用空間要求更高的胺親電試劑時可能會延緩反應,從而導致副產物AC的生成。其次,即便確實發生了C-H鍵胺化,所得的烯胺部分也會透過氮孤對電子或富電子π鍵與Pd(II)物種強烈配位,這可能會使得NBE的解離(β-碳消除步驟)難以進行,導致副產物D的生成。

董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

圖2. Pd/NBE催化烯基三氟甲磺酸酯α-胺化面臨的挑戰。圖片來源:Science

首先,作者選擇α-四氫萘酮(1)為模板底物、Tf2O為三氟甲磺酸酯化試劑、Cs2CO3為鹼、甲苯和1,4-二氧六環為混合溶劑於40 ℃下進行反應,以接近定量的收率得到烯基三氟甲磺酸酯2(圖3)。隨後,作者對Pd/NBE協同催化的烯基三氟甲磺酸酯的α-胺化和ipso-氫化條件進行了最佳化,最終以88%的收率一鍋法得到了所需的β-四氫萘酮產物(3)。另外,對照實驗表明鈀催化劑和NBE對該反應至關重要,並且在沒有吡啶酮新增劑的情況下產率大幅降低。

董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

圖3. 反應條件最佳化。圖片來源:Science

在最優條件下,作者對該反應的底物範圍進行了考察(圖4),結果顯示不同基團取代的α-四氫萘酮衍生物(5、6、8-14)、二氫苯並噻喃酮(7)、1-茚酮(15)、1-苯並環庚酮(16)甚至苯並環庚烯酮(17)均能實現一鍋法轉化,以中等至良好的收率得到所需的1,2-羰基遷移產物,其中底物713將烯基三氟甲磺酸酯中間體純化後的總收率更高。此外,非共軛酮(18-33)也能相容該反應,只不過兩步法合成(使用LiTMP為鹼)的收率更高,儘管一鍋法也能提供所需產物(如18)。值得一提的是,該反應能夠耐受多種官能團,例如:芳基氯(11)、氰基(10)、硝基(13)、苄醚(20)、磺醯胺(21)、烯基(22、30、34)、縮醛(31)、酯基(12、28)、內酯(34、38)、噻吩(8、14)、喹唑啉(23、24)、茶鹼(25)和吲哚(26)等。有意義的是,天然產物(如託品酮(35)、諾蒎酮(36)、豬脫氧膽酸(37)和α-山道年(38))衍生的烯基三氟甲磺酸酯也能順利地進行1,2-羰基遷移,以良好的收率提供相應的羰基遷移類似物。

董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

圖4. 底物範圍。圖片來源:Science

如圖5A所示,將β-取代的環己酮轉化為γ-取代的環己酮很容易進行(如:22-26);但是向另一方向的羰基遷移(β→α)卻較為困難,這是因為相應的烯醇化物(動力學不利)通常以低收率和低選擇性形成。此外,在所需的烯基三氟甲磺酸酯中存在β-取代基會阻礙C-H鍵鈀化,因此要想實現這種“β-to-α”轉化可謂是難上加難。為此,作者嘗試發展一種基於烯酮的替代策略(圖5B)。具體而言,烷基親核試劑與環己烯酮底物進行共軛加成,然後用Cominsˊ試劑淬滅,以中等至良好的收率得到所需的烯基三氟甲磺酸酯。考慮到β-空間位阻,作者認為體積較小的胺親電試劑應該有利於C-H鍵胺化步驟。實際上,氮雜環丁烷衍生的親電試劑(R10)效果最好,以中等的收率得到所需的β-to-α遷移產物(4041)且相對立體化學完全保留,而先前的方法則是無法合成的。此外,從(+)-二甲基雙環庚烯酮出發,經兩步轉化便可得到(-)-松樟酮(42)。鑑於酮的直接不對稱非烯丙基α-烷基化極具挑戰性,因此該策略對於手性純α-烷基化酮的製備十分有用。例如,透過對映選擇性共軛烷基加成和1,2-羰基遷移策略便可以優異的對映選擇性獲得α-乙基酮 43(圖5C)。

董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

圖5. 透過共軛加成來實現β-取代。圖片來源:Science

最後,作者探討了該方法的合成應用(圖6)。當Danishefsky’s二烯與Michael受體進行反應時,得到了C4位帶有吸電子基團的環己酮(圖6A);而利用本文的方法則可以良好的收率獲得逆區域選擇性Diels-Alder產物(即吸電子基團位於C3位)。除質子外,其它親電試劑(如:烯丙基溴)也可以捕獲烯胺中間體生成產物46(圖6B)。有趣的是,不對稱共軛加成和1,2-羰基遷移還能以對映選擇性方式引入γ-立體中心。具體而言,從烯酮出發,經不對稱共軛加成和1,2-羰基遷移得到手性純的酮48,後者經非對映選擇性還原得到醇中間體(49),隨後進一步轉化為食慾素受體拮抗劑(50),而先前的方法則是透過手性拆分製備的(圖6C)。此外,從類固醇二氫睪酮醋酸酯和二氫膽甾酮出發,經兩步轉化便可得到生物活性的“C2-oxo”類似物;而先前則需要五步合成且總收率分別為<39%和10%(圖6D)。最後,作者從簡單易得的香葉基溴出發,僅需三步便可以32%的總收率合成trans-萘烷酮中間體54(pallescensin A全合成的關鍵中間體),而先前的方法則從Wieland-Miescher酮出發,需要八步才能合成,總產率僅21%(圖6E)。

董廣彬課題組Science:如何輕鬆實現1,2-羰基遷移?

圖6. 反應的合成應用。圖片來源:Science

總結

董廣彬教授課題組在鈀/降冰片烯(Pd/NBE)的協同催化作用下,發展了一種簡便實用的1,2-羰基遷移策略。該反應不僅底物範圍廣、官能團耐受性好,而且透過合理的試劑選擇,可以控制羰基遷移的方向,從而生成γ-取代產物或更具挑戰性的α-取代產物。毫無疑問,該策略非常適合藥物最佳化過程中複雜分子的後期修飾與變化,有望成為天然產物及藥物化學領域中的強大工具。

Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination

Zhao Wu, Xiaolong Xu, Jianchun Wang, Guangbin Dong

Science, 2021, 374, 734–740, DOI: 10.1126/science.abl7854

導師介紹

董廣彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352

分類: 歷史
時間: 2021-11-09

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