肺癌是目前全球最為嚴重的惡性腫瘤，是所有癌症中的頭號殺手。63-75%的肺癌患者在確診時處於三期或四期，失去了手術治療的機會，五年生存率僅為24%。如何改善這部分患者的生存期成為亟待解決的重要問題。
目前，肺癌患者確診病情後，如果沒有手術治療的機會，會透過基因測序檢測能否使用靶向藥物。如果沒有靶向治療的機會，首選的治療方式是化療。一線的化療藥物包含鉑類、紫衫類與培美曲塞等。
當然，免疫檢查點抑制劑也逐漸被運用到臨床中，與化療進行組合治療，但我們仍需要尋找更有效的策略來提升患者的治療應答率，以及從藥物治療中獲益的時間。
今天癌度給大家分享一篇最新的研究，透過將PARP抑制劑、化療、PD-1抑制劑進行組合，整體的治療應答率達到了64%。
PARP抑制劑的作用機制
PARP抑制劑是一種靶向藥物，最初用於卵巢癌的治療。如果患者存在BRCA基因突變或同源重組修復缺陷（HRD）的基因突變，在鉑類化療之後用這類藥物進行維持治療。其主要的治療原理是抑制損傷的基因修復，進而導致腫瘤細胞凋亡。
圖1.PARP的作用機制
如上圖所示，放療或化療的目的是促進腫瘤細胞的基因出現斷裂和損傷，讓腫瘤細胞凋亡。而PARP會幫助基因損傷的修復。所以，將PARP抑制劑與化療聯合，被化療藥物損傷的癌細胞的基因修復會被抑制，這樣腫瘤細胞凋亡後會釋放抗原到體內，進一步激發PD-1抑制劑的治療效果。
四藥聯合安全性好，有效率突破到64%
這是一項一期臨床試驗，使用的藥物為：PARP抑制劑維利帕尼（Veliparib），PD-1抑制劑納武利尤單抗，化療藥物是鉑類和培美曲塞（CT方案）。
試驗共招募了25名患者，這些患者使用的藥物分為兩類。首先進行一定療程的聯合治療，後面進行維持治療，直到病情出現進展。
圖2.聯合治療的治療方案 圖2.聯合治療的治療方案
01
1.每天兩次維利帕尼，每次120毫克；納武利尤單抗360毫克；化療藥物為卡鉑和紫杉醇。
02
每天兩次維利帕尼，每次用藥劑量爬坡遞增（80毫克/120毫克/200毫克/240毫克）, 納武利尤單抗360毫克，化療藥物為卡鉑和培美曲塞。
以上兩種用藥方案主要是為了觀察不同的維利帕尼劑量耐受情況如何，以及是否影響具體的治療效果。
總體上沒有出現劑量限制性毒性，常見的不良反應有疲勞（56%）、噁心（52%）、貧血（48%）。三級以上的不良反應是貧血（32%）和中性粒細胞減少（24%）。最為嚴重的不良事件是腫瘤進展，佔比約12%。
圖3.總體響應率和客觀應答率
目前確認的治療應答率是40%，總體反應率為64%。對比單藥PD-1抑制劑的20%的治療應答率，這個療效資料總體是不錯的。
圖4.患者治療的總體資料圖
關於25名患者對治療的應答，我們從上圖可以看出，有的患者一直保持病情部分緩解的狀態，超過了800天，也就是兩年半的時間。在鱗癌和非鱗癌的患者中都出現了這樣的對治療反應良好的病例。
如果患者能一直保持病情穩定或部分緩解的狀態，那麼就可以實現長期生存。
啟示
目前，研究者們嘗試將各種藥物與免疫治療聯合，期盼能提升治療的應答率，以及延長患者對治療的應答時間。探索的路是艱難的，很多治療方案並沒有達到相應的預期，有的可能需要比較複雜的用藥流程，或者使用的藥物目前暫未在國內批准上市。這些因素導致實際運用中的參考性有限。
上文中這個研究所用的藥物在國內都已經上市，或有同類型的替代性藥物。比如，PARP抑制劑包括尼拉帕利、奧拉帕利等。這些藥物很容易獲得，透過與PD-1抑制劑和化療進行聯合使用，將有助於更多的患者受益。
最後需要提醒大家：組合用藥方案必須根據患者的實際情況，由主治醫生判斷決定。具體到每一種藥物的使用劑量、用藥時間和具體的療程，都應該謹慎對待。患者需要與主治醫生溝通，聽取專業的意見，切忌不能自行嘗試盲目加藥。
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