下面為帕友整理了本週有關帕金森病研究方面的重要資訊，值得帕友們關注一下，一起了解一下吧：
神經退行性疾病新藥！聚集抑制劑anle138b，具有疾病修正潛力!
anle138b是一種新型、口服、腦滲透性、蛋白低聚物調節劑和聚集抑制劑。
2021年10月27日訊——梯瓦製藥（Teva Pharma）與MODAG GmbH近日聯合宣佈，雙方已就MODAG GmbH公司的先導化合物anle 138及相關化合物sery433的全球獨家許可和開發達成了戰略合作。anle138b以病理性α-突觸核蛋白(α-syn)寡聚體為靶點，正在神經退行性疾病患者中評估其潛在的疾病修正作用。根據協議條款和待監管許可，梯瓦將獲得開發、製造和商業化anle138b和sery433的全球獨家許可。
基於早期臨床研究，雙方將聯合開發這些化合物用於治療多系統萎縮（MSA）和帕金森病（PD）適應症，並考慮基於臨床結果探索更多的適應症。目前認為MSA的病理特徵在於稱為α-突觸核蛋白(α-syn)的神經膠質細胞物質累積造成病變。PD的發症也是α突觸核蛋白的過剩累積。因此，這2種病可能有某種聯絡。
anle138b是一種新型、口服、腦滲透性、蛋白低聚物調節劑和聚集抑制劑，在高通量篩選α-突觸核蛋白(α-syn) 和朊蛋白(PrP(Sc))寡聚小分子抑制劑的過程中被發現。anle138b可阻止朊蛋白(PrP(Sc))和α-突觸核蛋白(α-syn) 的病理聚集體的形成，具有良好的口服生物有效性、血腦屏障滲透性並且沒有檢測到毒性。
anle138b化學結構式（圖片來源：selleck.cn）
目前，該化合物正在被開發用於治療進展迅速的突觸核細胞病多系統萎縮（MSA）和帕金森病（PD）。它也有潛力應用於其他突觸核細胞病，如路易體痴呆症（DLB）。anle138b展示了一種在神經退行性疾病（如朊病毒、帕金森病等）中進行疾病緩解治療的新療法。
2020年7月完成的一項在健康志願者中評價anle138b的1期研究（NCT04208152）表明，在所有劑量水平下，anle138b均具有良好的益處-風險特徵，同時血漿水平高於動物模型中完全治療效果所需的血漿水平。anle138b最初是在MSA和PD患者中進行開發，有可能應用於其他神經退行性疾病，如阿爾茨海默病（AD）。目前正在進行一項1b期（NCT04685265）臨床試驗，評估該化合物在PD患者中的安全性和療效。
梯瓦全球研發執行副總裁Hafrun Fridriksdottir表示：“梯瓦在神經科學、神經病學和精神病學方面擁有雄厚的專業知識基礎，這一許可和合作協議為我們的早期管線增加了一種有前途的新化合物，有潛力為多系統萎縮患者以及帕金森病患者帶來一種新選擇。我們很高興能與MODAG團隊合作，並期待未來的開發，探索這2種合作化合物的其他適應症。”
臨床前研究表明：阻斷蛋白Bach1可延緩帕金森病中的腦細胞退化
帕金森病（PD）是最常見的神經退行性運動障礙，困擾著全世界1000多萬人和美國100多萬人。雖然帕金森病沒有治癒方法，但是目前的療法側重於治療運動症狀，未能扭轉甚至解決潛在的神經損傷。在一項新的研究中，來自美國南卡羅來納醫科大學的研究人員發現了調節蛋白Bach1在PD中的新作用。他們發現Bach1的水平在死後受PD影響的大腦中有所增加，而且缺乏Bach1的腦細胞免受PD中積累的神經損傷。他們與vTv治療公司（vTv Therapeutics，下稱vTv公司）合作，發現了一種名為HPPE的強效Bach1抑制劑，在疾病症狀出現之前或之後給送這種抑制劑可保護腦細胞免受炎症和有毒氧化應激的積累。相關研究結果於2021年10月25日發表在《美國國家科學院院刊》上，論文標題為“Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of Parkinson's disease”。
南卡羅來納醫科大學醫學院兒科教授Bobby Thomas博士說，“這是第一個證據表明Bach1在PD中失調。”
在PD中，隨著這種疾病的進展，產生化學信使多巴胺的腦細胞開始死亡，導致震顫和其他運動功能的破壞。此外，隨著我們的年齡增長，神經元透過炎症和有毒氧化應激的積累而受損。
有許多基因可以對抗這些破壞性的途徑，其中的許多是由兩個關鍵蛋白——Nrf2和Bach1——控制的。Nrf2的功能是開啟250多個基因的表達，這些基因參與保護腦細胞免受這些應激源（stressors）的影響。相反，Bach1阻止這些基因被啟用。
Thomas實驗室發現，Bach1的水平在PD患者的屍檢大腦中以及基於毒素的臨床前PD模型中有所增加，這表明高水平的Bach1可能有助於PD病理生理學。為了證實這一點，這些作者在一種PD小鼠模型中剔除了Bach1，並顯示產生多巴胺的神經元受到保護，免受一些破壞性應激途徑的影響。
為了確定Bach1的缺失如何保護神經元免受累積應激的影響，他們分析了Bach1剔除的小鼠大腦的整個基因組，並查看了哪些基因被啟用。
Thomas說，“我們發現Bach1不僅抑制受Nrf2控制的保護性基因的表達，而且它還調節許多不受Nrf2直接調節的其他基因的表達。因此，除了啟用Nrf2之外，抑制Bach1還有其他好處。理想情況下，你會想要一種抑制Bach1並同時啟用Nrf2的藥物。”
在基於神經毒素的PD模型中，產生多巴胺的腦細胞（染色成棕色）受到HPPE保護
為此，Thomas與位於北卡羅來納州的vTv公司合作，開發Bach1抑制劑。利用其專有的TTP轉化技術平臺，vTv公司發現了幾種潛在的候選藥物，並由Thomas進行了驗證。在體外模型中，熱門的候選藥物HPPE作為一種卓越的Bach1抑制劑發揮作用。重要的是，HPPE也是Nrf2的強效啟用劑。
因此，使用HPPE的藥物干預提供了讓Nrf2保持穩定和抑制Bach1的雙重好處。但是，HPPE在臨床前PD小鼠模型中如何發揮作用？
在基於神經毒素的PD小鼠模型中測試了HPPE的有效性。在疾病誘發前或疾病症狀出現後給予HPPE，可以減輕毒素誘發的PD症狀。進一步的分析表明，HPPE透過開啟抗氧化基因和關閉促炎基因來保護神經元免受破壞性途徑的影響。
有趣的是，HPPE在保護神經元方面比目前美國食品藥品管理局（FDA）批准的諸如Tecfidera（富馬酸二甲酯）之類的Nrf2啟用劑的效果更好。目前的啟用劑具有親電功能——它們永久地與蛋白結合並對其進行修飾，這可導致細胞毒性或啟用免疫系統，並且有許多副作用。
Thomas說，“這項研究最有趣的方面是，Bach1抑制劑是一種非親電物，所以它不像FDA批准的Nrf2啟用劑那樣發揮作用。由於這種差異，希望HPPE不會表現出那麼多的副作用。”
破壞Bach1和同時啟用Nrf2顯然為使用HPPE作為PD的潛在治療方法提供了堅實的基礎。但有幾個問題仍未得到解答。雖然在PD小鼠模型中使用HPPE的急性治療沒有觀察到副作用，但向前推進的一個關鍵目標是確定長期使用HPPE會產生什麼影響（如果有的話）。另一個關鍵問題是，在更多的慢性PD模型、大腦中的其他細胞型別和潛在的其他痴呆症中，調控這一途徑的好處。
Thomas說，“只要抗炎途徑或線粒體功能障礙受到損傷，這一途徑就可能是有益的。我認為任何具有這類病因的疾病都會從調控這一途徑中受益。”
特別說明：本文僅作科普用途，涉及疾病診斷、治療、康復相關的，請務必前往專科醫院就診，尋求專業意見。
