肝移植治療不可切除結直腸癌肝轉移的研究進展

作者：湯睿,侯昱丞,童翾,周婷,吳廣東,李超,周軍,範鐵豔,楊明,盧倩

文章來源：中華普通外科雜誌, 2021, 36(7)

摘 要

肝移植是治療不可切除結直腸癌肝轉移的有效方式之一，最大腫瘤直徑>5.5 cm，距原發腫瘤手術時間<2年，CEA水平>80 μg/L，肝移植時疾病進展狀態是影響生存的危險因素。移植總體預後優於單純姑息性化療，低風險患者可達到比肩符合米蘭標準的肝細胞癌肝移植效果，但無病生存期較短。肝移植後腫瘤復發多僅累及肺部。可嘗試使用邊緣供體或左外葉移植物。移植術後化療安全性較好，可能給患者帶來生存獲益。

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）初次診斷的時候50%左右的患者已經發生轉移，肝臟是最常見的轉移部位。僅20%的肝轉移患者能接受肝臟病灶根治性切除，如果無法手術則5年總體生存（over survival，OS）率<10%。肝移植（liver transplantation， LT）切除全部肝臟及肝內轉移病灶，屬於廣義的根治性肝切除手術。近年，LT應用於不可切除結直腸癌肝轉移（nonresectable colorectal liver metastases，NRCLM）治療的報道漸多，本文就此研究方向的進展作一綜述。

一、LT治療NRCLM的早期經驗

1995年以前，LT治療NRCLM的效果很差，1及5年OS率僅有62%、18%，因此被認為是LT的禁忌。由於彼時LT本身的圍手術期死亡率較高，44%的移植物丟失和患者死亡與腫瘤復發無關，當時也沒有明確的NRCLM移植手術適應證。隨著外科技術和術後管理水平的進步，肝轉移病灶積極根治性切除觀念的普及，影像學的進步使得肝內、外轉移病灶更容易識別，加之mTOR抑制劑雷帕黴素的應用，LT再次被嘗試用於治療NRCLM的患者。

二、影響LT治療NRCLM預後的主要因素

SECA-Ⅰ研究提示臨床風險評分（clinical risk score，CRS）系統中的5項因素［原發灶淋巴結轉移、轉移灶距原發灶出現時間<12個月、肝轉移>1個、最大肝轉移灶>5 cm及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）>200 μg/L累積分數］與移植預後相關，CRS 1~2分患者的無病生存（disease free survival，DFS）明顯較3~4分者長。4個因素最大腫瘤直徑>5.5 cm，距原發腫瘤手術時間<2年，CEA水平>80 μg/L，LT時疾病進展（progressive disease，PD）狀態和OS密切相關，每個患者的因素積分與生存顯著相關，這4個因素組成了OSLO評分系統。移植前最後一次CEA<80 μg/L，原發灶切除距離LT超過24個月均有利於DFS，但無明確證據證明最大腫瘤直徑與DFS相關。

有研究利用等位基因特異性擴增技術在原發結直腸癌區域淋巴結中尋找微轉移，結果提示組織學淋巴結檢測無轉移，同時基因學微轉移陰性的患者，較微轉移陽性組能獲得更好的生存。LT術前進行18F-FDG PET/CT檢查，結果提示代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV）和總病灶糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）與3及5年的DFS和OS顯著相關，低於臨界值的3、5年OS率可達到90.9%和63.6%。MTV>70 cm3是預後不良的預測因素。1、3、5年OS和DFS與SUVmax、SUVmean、SUVpeak或腫瘤/背景比值無統計學相關性，但低於臨界值者生存較好。其他影響預後的因素還包括右側結腸癌，組織學為未分化癌或印戒細胞癌，肝外存在腫瘤病灶，BRAF基因突變，RECIST 1.1標準術前轉化治療應答<10%。

三、LT治療NRCLM與單純姑息性化療的比較

應用最後一線標準的姑息性化療方案患者，從PD開始的中位OS僅為5個月左右。而與任何姑息性治療，包括全身化療或肝動脈介入治療相比，對於腫瘤負荷較大或最後一線治療仍PD的NRCLM患者，接受LT能夠明顯延長OS。但如果患者處於終末期狀態，預期壽命僅有幾周時，不推薦進行LT。對比21例SECA-Ⅰ研究患者和病情類似的47例NORDIC Ⅶ研究（姑息性化療）患者，同為NRCLM，儘管化療的無進展生存率和LT的DFS率相似，但在5年OS率方面LT組有顯著優勢（56%比9%），移植與姑息性化療不同的復發模式是重要影響因素。

四、LT治療NRCLM的預後與適應證演進

對移植受者的選擇尚無公認標準，為了獲得更好的預後，LT治療NRCLM的適應證在逐漸演變。SECA-Ⅰ的納入標準為：原發腫瘤根治性切除，體力狀態良好（ECOG評分0~1），最少接受6周時間的化療。排除標準為：體重減輕超過10%，存在LT本身的禁忌，合併其他惡性腫瘤。患者術前接受胸腹部CT和全身PET-CT掃描。若未發現肝外轉移病灶則行剖腹探查，檢查肝周韌帶及鄰近組織淋巴結的冰凍切片。確認無腫瘤病灶後行LT手術。最終1、3、5年OS率分別為95%、68%和57%，1、2年的DFS率為35%和0。

由於OSLO評分的出現，SECA-Ⅱ臨床研究的納入標準更強調了手術前較好的化驗指標狀態，基於RECIST標準的腫瘤轉化治療效果，LT前4周內的MDT診療以及結直腸癌診斷到列入移植等待名單至少1年等條件。該研究物件沒有在LT時處於PD狀態，CEA水平均低於80 μg/L，CT顯示最大病灶直徑24（3~47）mm，從CRC診斷和切除到LT的中位時間分別為24.0個月和22.6個月。2例術後26個月因復發死亡。1、3、5年的OS率為100%、83%和83%。中位DFS為13.7個月，1、2、3年的DFS率為53%、44%和35%。4例患者觀察超過2年仍無復發跡象。復發後1、2、4年的OS率為100%、73%和73%。LT後3年無疾病狀態（no evidence of disease，NED）佔76.4%。一項系統回顧分析顯示目前LT治療NRCLM移植後總複發率為69.5%，復發的平均時間為術後（15.0±11.3）個月。1、3、5年OS率分別為88.1%、58.4%、50.5%。1、3、5年DFS率分別為59.9%、30.7%和25.6%。

除了不可切除的肝臟轉移瘤外，抗腫瘤治療導致的硬化性膽管炎和肝功能衰竭也可作為LT的適應證。Uskudar等報道兩例CRC患者，在轉移灶切除+肝動脈灌注化療後發生硬化性膽管炎，最終接受LT手術。受者移植前均已經有4年以上無瘤病史，移植後分別有2和5年隨訪，無復發跡象。

對LT適應證的限制主要來源於供體短缺。由於LT治療效果優於姑息性治療，且術後復發模式不同於非LT患者，因此在供體問題得到解決的情況下，可以適當擴大移植適應證。如期待獲得更好的預後，則應當篩選風險積分較低的患者；而為了挽救腫瘤進展期或合併肝功能衰竭患者則可以考慮適度寬泛的適應證。本中心認為如肝外沒有明確的腫瘤病灶、ECOG評分不超過3分，預計OS不少於3個月，無其他LT手術禁忌均可以考慮。而一期LT聯合原發病灶切除仍可以嘗試應用於特定患者。

五、LT手術模式的發展及術後抗排斥方案

原位、劈離式LT和活體LT等傳統術式均可用於治療NRCLM。此外受到聯合肝實質離斷及門靜脈結紮的分次肝切除術（ALPPS）的啟發，OSLO大學發明了一種名為“RAPID”的新術式，僅使用肝左外葉作為移植物。在第一次手術中，僅切除受體肝臟S1~S3，為左外葉移植物提供空間。後續由於肝靜脈併發症問題，建議完整切除受者左半肝。

移植物血運重建後試阻斷門靜脈右支，如果門靜脈壓力不超過20 mmHg（1 mmHg=0.13kPa）則將右支結紮，否則進行脾動脈結紮、門靜脈捆綁或分流，以降低壓力，避免小肝綜合徵發生。術後監測移植物體積，一旦達到體重的0.8％或受體標準肝臟體積的40％，就進行第二次手術切除右側殘餘肝臟。左外葉移植物可取自死亡或活體供體，與左半肝或右半肝移植物獲取相比，此術式活體供體的風險更低。Ravaioli等使用脾動靜脈供血肝左外葉異位移植聯合延遲病肝全切術（RAVAS）治療NRCLM，並認為比RAPID更簡化，出血與膽漏風險更低。

NRCLM移植術後主要應用巴利昔單抗誘導+糖皮質激素+黴酚酸酯+西羅莫司方案抗排斥，糖皮質激素在1個月內逐漸減停。有研究首選他克莫司後逐漸過渡為西羅莫司，他克莫司濃度不應過高。如進行術後化療則黴酚酸酯類也需減停。

六、邊緣供體的應用

一項受體超越標準並使用邊緣供體（惡性腫瘤，乙肝表面抗原陽性，脂肪變超過80%）的研究提示此類NRCLM接受LT預後並不理想，中位DFS為4個月，中位OS為18個月。1例移植物脂肪變超過80%的受者術後早期移植物衰竭接受二次LT。但尚有5例患者在10~26個月隨訪結束時仍存活，其中2例患者分別在LT後23和26個月無復發跡象。該研究結果提示90%的移植物存活時間由腫瘤復發所限，移植物功能與死亡無關。目前針對邊緣供體NRCLM患者LT的研究缺乏，供體標準也尚未統一，需要進一步探索。

七、LT治療NRCLM與肝細胞癌療效的比較

基於NRCLM可能獲得較好的OS，而LT是治療肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的重要方式之一。有研究將SECA-Ⅰ入組患者與LT治療HCC相比較，低危和高危NRCLM的DFS均較短，分別為12和3個月，而39例HCC患者中只有9例復發（6例超越米蘭標準，3例符合米蘭標準）。低、高危組NRCLM患者的5年OS率分別為75%和0，高危組中位OS為25個月，低危組的所有患者在LT後30個月仍存活。符合和超越米蘭標準HCC患者的5年OS率分別為76%和56%。

9例HCC患者復發後的中位OS為8個月，除了1例肺轉移患者接受切除手術，其他均在復發後20個月內死亡。相比之下，NRCLM高危組患者復發後的中位OS為21個月，所有患者都在30個月內死亡，而低危組15例患者中有12例在復發後20~58個月仍存活。低危組患者復發後2年的OS率為86%，高危組為20%，而HCC患者僅為11%。從復發開始，低危組的OS是HCC患者的7倍多。低危組4例pN0異時肝轉移患者，診斷到肝轉移的時間為17~66個月。LT術後DFS為5~29個月。其中1例患者骨盆復發，接受放化療和手術治療。4人在LT後隨訪5~8.5年仍存活。

八、LT對生存質量和心理的影響

在對NRCLM接受LT後1年生活質量方面的研究中發現，生活質量問卷完成率為90%，高於針對姑息性化療研究。移植後多數患者的總體健康狀況評分和功能評分比較滿意，手術後的疲勞和疼痛症狀也較輕，生活質量良好。從患者的心理角度來說，僅接受姑息性治療會帶來比較負面的情緒影響。LT作為一種潛在治癒的方法，給患者提供了新生的選擇和希望。儘管被告知手術併發症、藥物副作用及腫瘤復發的風險，多數患者仍認為這個治療過程是積極的，有助於改善情緒及術後迴歸正常生活。

九、LT後腫瘤的復發模式與抗腫瘤治療方案

SECA-Ⅰ中21例患者，19例在術後2年內出現了肝臟復發或遠處轉移。13例患者為單純肺轉移，2例為肝肺同時轉移，2例為腹腔淋巴結轉移，1例為肝和卵巢轉移，1例為原發灶復發。肝臟轉移非首先復發部位，且肝轉移均同時合併其他臟器轉移，這與肝切除術後的結腸癌復發模式不同。肺轉移多為惰性，進展緩慢，對OS影響很小。甚至即使在LT時已經存在肺部轉移，也可能並不嚴重影響預後。合併肝臟轉移的多器官播散式復發是影響預後的關鍵因素。LT術後肺轉移與結腸癌病灶切除術後單純肺轉移患者相比，免疫抑制狀態對肺轉移的進展沒有影響，且轉移灶切除後兩組的DFS和OS差異無統計學意義。

在術後化療耐受性方面的研究提示LT術後4~90個月進行復發後化療的總體耐受性良好，骨髓毒性較術前沒有增加；然而黏膜炎症和腹瀉更常見。姑息性化療後的中位OS為13個月，大多數患者獲得了部分緩解（PR）或者疾病穩定（SD），且沒有移植物丟失，部分患者獲得了長期生存。LT後的化療方案包括Nordic FLIRI或Nordic FLOX，卡培他濱或伊立替康單藥治療，可聯合使用EGFR抗體或貝伐珠單抗。LT前的化療線數對OS沒有明顯影響。可以同時進行針對肝轉移/骨轉移病灶的放療。研究過程中沒有出現排斥反應，因此建議化療期間可以適當減少甚至停用抗排斥藥。

目前尚無證據表明預防性化療能夠降低腫瘤復發的機率。小樣本研究提示術後早期進行全身化療是安全的。優先選擇術前使用的有效化療方案，移植術後的化療不良事件與術前相比沒有明顯差異。使用抗排斥藥對化療沒有影響，如果存在粒細胞減少，仍可以嘗試透過降低劑量的方式進行化療。Yang等報道了一例直腸和乙狀結腸雙腫瘤，且LT手術後病理提示門靜脈旁淋巴結有轉移的患者。儘管DFS只有4個月，但手術後34個月仍然生存並且沒有移植物轉移灶。該患者術後不到1個月就開始預防性化療。雷帕黴素被認為具有抗腫瘤和預防腫瘤復發的作用，但可能影響切口癒合。術後乙醯水楊酸（阿司匹林）的使用或與降低CRC的復發/進展有關。

十、總結與展望

目前的研究結果顯示，篩選低風險的NRCLM受者接受LT治療可以獲得較好的OS，透過進一步辨別危險因素，也可以提高DFS。移植術後腫瘤復發並不嚴重影響生存，且可以採取綜合治療改善預後。NRCLM的LT可以嘗試使用邊緣供體或小體積移植物，以提高供肝利用率。對於晚期患者，移植效果優於姑息性化療，是挽救生命的有效手段。術前的有效降期轉化治療方式，多種評估手段聯合應用甄別高危患者，邊緣供體的使用標準，移植術後綜合治療選擇，術後復發機制的探索是熱點研究方向。LT治療NRCLM仍需開展多中心大規模研究，以探索更好的治療效果。

參考文獻【略】