非小細胞肺癌(NSCLC)是人類最常見的肺癌型別。一些非小細胞肺癌患者接受一種稱為免疫檢查點阻斷(ICB)的療法，該療法透過重振稱為T細胞的免疫細胞亞群來幫助殺死癌細胞，這些細胞亞群已“精疲力竭”並停止工作。
然而，只有約35%的NSCLC患者對ICB治療有反應。麻省理工學院生物系的Stefani Spranger實驗室探索了這種耐藥性背後的機制，目的是激發新療法以更好地治療NSCLC患者。在10月29日發表在Science Immunology雜誌上的一項新研究中，由Spranger實驗室博士後Brendan Horton領導的一個團隊揭示了導致T細胞對ICB無反應的原因，並提出了一個可能的解決方案。
MIT團隊探索了被稱為T細胞衰竭的現象。在這種現象中，一部分免疫細胞停止工作，導致對檢查點抑制劑的抵抗。長期以來，人們一直認為這個問題發生在腫瘤內，但MIT團隊的研究表明，一部分細胞甚至在到達癌症病灶之前就對免疫檢查點封鎖產生了抗性。研究人員在Science Immunology雜誌中解釋說，這些T細胞在淋巴結中被啟用時，基因表達發生了變化，導致它們功能失調。
MIT團隊透過研究非小細胞肺癌小鼠模型得出了這一發現。他們對功能正常和功能受損的T細胞的mRNA進行了測序，這使他們能夠仔細檢查T細胞的基因表達模式。
這揭示了功能正常和功能受損的T細胞之間不同的基因表達模式。這些差異是在T 細胞呈現其特定功能狀態時確定的，他們認為，基因表達的差異可能是導致非小細胞肺癌免疫治療耐藥的根本原因。
資深作者、麻省理工學院教授Stefani Spranger博士在一份宣告中說：“我們表明這種狀態實際上是一種預設條件，並且T細胞在進入腫瘤之前已經對治療無反應。如果T細胞在早期出現功能障礙，“檢查點抑制”就不會有效，我們需要跳出這個侷限去思考。”
細胞因子突破耐藥性難題
那麼如何才能重新啟用功能障礙的T細胞，從而殺死癌症呢？為了找到答案，Spranger的團隊分析了無反應性T細胞中的基因表達，並發現了稱為細胞因子的免疫控制小蛋白的低表達。
他們繼續用細胞因子白細胞介素2(IL-2)和IL-12治療非小細胞肺癌小鼠模型。他們報告說，他們觀察到無反應的T細胞復活並攻擊腫瘤——這意味著細胞因子療法可以預防甚至可能逆轉這種功能障礙。
Spranger同意這項工作將幫助研究人員開發更多創新的癌症療法，特別是因為研究人員歷來專注於T細胞衰竭，而不是T細胞功能狀態可能在癌症中發揮的早期作用。
Spranger補充道：“T細胞的功能狀態實際上在癌症治療中非常重要。這意味著細胞因子療法可能是ICB以外的非小細胞肺癌患者的又一治療途徑。”
但是細胞因子療法作為一種全身性療法對人類患者並不安全，因為它會導致免疫系統的過度啟用，這極其危險。一些研究小組已經嘗試了安全的替代品，包括華盛頓大學的一個團隊，該團隊設計了一種看起來像IL-2但不會引發危險副作用的合成蛋白質。
百時美施貴寶正在與Dragonfly Therapeutics合作開發DF6002，這是一種改良的IL-12融合蛋白。該藥物目前正處於多種實體腫瘤型別患者的早期試驗階段。
DF6002是一種單價IL-12細胞因子與Fc融合形成的融合蛋白，具有延長的半衰期。它可能透過建立產生抗腫瘤反應所必需的炎性腫瘤微環境來達到強力的抗腫瘤效果。
以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已經在治療多種癌症方面表現出良好的效果。然而，仍然有很多癌症患者對這些療法響應不良。因此，業界的研究中心之一是開發能夠增強檢查點抑制劑療效並擴充套件其適用範圍的創新藥物。
麻省理工學院的研究人員列舉了正在進行的研究，以確定是否可以將細胞因子直接注射到腫瘤中以增強免疫治療。他們建議透過進一步的研究，使得這種療法可以與免疫檢查點抑制劑聯合使用，以改善非小細胞肺癌患者的免疫應答。
參考資料：
1.https://www.eurekalert.org/news-releases/932910
2.https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/dragonfly-therapeutics-and-bristol-myers-squibb-announce-exclu
3.https://www.fiercebiotech.com/research/mit-team-uncovers-differences-t-cells-drive-immuno-oncology-resistance-lung-cancer
