導讀
2021年11月5日，受2021腎臟週會議組的邀請，來自西奈山醫學院的Kirk Campbell教授主持了腎內高影響力臨床試驗解讀會。在這場解讀會中，與各種新藥的試驗相比，有2個老藥的試驗卻顯得與眾不同，它們是甲潑尼龍與氯噻酮。
與其他試驗中的藥品相比，這兩款藥物較為便宜，醫生更為熟知，此次的研究結果也讓各國專家眼前一亮。與還未在我國上市的藥品相比，這兩款藥品，對於中國醫師的可及性更高，或可帶來一定獲益。
TESTING研究：IgA腎病患者與甲潑尼龍
長久以來，免疫球蛋白A（IgA）腎病患者可否使用糖皮質激素是存在爭議的。來自澳大利亞新南威爾士大學的Vlado Perkovic教授介紹了TESTING研究，該研究的主要目的是評估進展風險高的IgA腎病患者使用糖皮質激素治療的腎臟預後，包括長期療效和安全性。
1 研究設計
患者的入組標準為：①腎活檢結果為IgA腎病的患者；②蛋白尿＞1g/d；③估算腎小球濾過率（eGFR）在20-120ml/min/1.73㎡之間；④接受了≥3個月的治療（如RAS阻滯劑）。
干預組口服甲潑尼龍，並以安慰劑作對照。兩組患者在接受治療後的隨訪期間，都會服用RAS阻滯劑進行治療。
試驗的主要終點為腎臟複合終點，包括：①腎衰竭；②與基線相比，eGFR下降40%；③腎病所致死亡。
次要終點包括：①複合終點，eGFR下降30%/40%/50%，腎衰竭或全因死亡；②主要的次要終點複合事件；③eGFR年下降率；④蛋白尿的減少。
安全終點分別為：①需要住院治療的嚴重感染；②新發糖尿病；③需要住院治療的消化道出血；④骨折或骨壞死；⑤主要心血管事件（MACE）。
2 研究結果
共計有503例患者入組試驗，其中257例患者為干預組，246例患者為對照組。98%的患者成功完成所有隨訪，而86%的患者按照計劃服藥，完成試驗。值得注意的是，在本研究中，絕大部分（75.3%）患者來自中國。此外，腎功能相關的基線資料無顯著性差異。
主要終點：平均隨訪4.2年，干預組發生複合終點事件的風險顯著低於對照組（HR=0.53；95% CI，0.39-0.72；P＜0.0001），主要終點事件年累積發生率圖如下圖所示（圖1）。
圖1 TESTING研究的主要終點資料圖
注：黃線為干預組，灰線為對照組
並且，與對照組相比，干預組患者腎衰發生風險較低（HR，0.59；95% CI，0.40-0.87；P=0.008）（圖2）。
圖2 TESTING研究腎衰累積發生率圖
注：黃線為干預組，灰線為對照組
其餘次要終點資料也與主要終點一致，見下圖（圖3）。
圖3 TESTING研究次要終點結果資料圖
總體來說，糖皮質激素甲潑尼龍對IgA腎病患者有益。雖然，在主要終點獲益方面，與非中國人群相比，中國人群獲益較低（P=0.046），但是其獲益趨勢都是相似的。此外，年齡、性別、服用劑量對主要終點獲益的影響較小，無顯著差異。
安全性方面，儘管干預組的嚴重不良事件高於對照組，但研究證實，如果糖皮質激素劑量減少，則可降低不良事件發生率（圖4）。
圖4 TESTING研究的安全性終點結果
注：干預組為紫色，共有37次不良事件，對照組為藍色，共有8次不良事件
總的來說，TSTING研究共有3項關鍵結論：①在IgA腎病患者中，口服甲潑尼龍6-9個月，可使腎臟結局風險降低47%，腎衰風險降低41%。②除了種族意外，不論患者年齡、性別、地區或者服用劑量是否有差異，其獲益是相似的。③服用甲潑尼龍的劑量與不良事件發生率的增加相關。
3 專家討論
會中，Krik Campbell教授提出了一個臨床醫師比較關心的問題，患者口服甲潑尼龍後，大約多久會出現不良事件？Vlado Perkovic教授稱，大部分患者在最初的3個月內會出現糖皮質激素相關不良事件。然而，這些不良事件可能持續1-2個月，但可維持患者的長期獲益。
Krik Campbell教授還提出，此項研究中，較少有患者基線eGFR＜30ml/min/1.73㎡。因此，對於CKD 4-5期患者而言，是否可使用糖皮質激素，尚需更多研究。
但不論如何，Krik Campbell教授以及其他專家均一致認為，使用甲潑尼龍（尤其是低劑量）對高危IgA腎病進行控制是值得期待的。
CLICK研究：CKD4期患者與氯噻酮
高血壓是慢性腎臟病（CKD）患者常見併發症之一。來自印第安納州立大學的Rajiv Agarwal教授介紹了CLICK研究，該研究是一項隨機雙盲對照試驗，旨在探究氯噻酮用於CKD 4期患者的療效。
1 研究設計
入組標準：①CKD 4期患者（eGFR 15-29.9ml/min/1.73㎡）；②24h 動態血壓≥130或≥80mmHg；③患者接受ACEI/ARB或β阻滯劑的治療。
排除標準：①24h動態血壓≥160或≥100mmHg；②12周內使用過噻嗪類藥物；③呋塞米使用量＞200mg/d；④在≤3個月內，患者有卒中、需住院治療心衰和心肌梗死事件發生。
試驗在正式開始前，需患者佩戴一週的動態血壓儀，用以篩選患者並進行基礎治療。之後，患者按照1:1的比例進行隨機分組：對照組（安慰劑）和干預組（氯噻酮，12.5mg/d）。
研究主要終點為基線至12周時，患者的24h動態血壓變化。次要終點為，從氯噻酮治療開始，每4周患者24h動態血壓的變化情況；UACR、NT-proBNP，血漿腎素水平、血漿醛固酮水平以及體重。
2 研究結果
自2016年8月至2021年1月，共有160例（對照組：79例，干預組：81例）患者入組，140例（80%）的患者完成了為期12周的隨機雙盲試驗。在基線時，安慰劑組的24h平均動態血壓為140.1（8.1）/72.8（9.3）mmHg，而干預組為142.6（8.1）/74.6（10.1）mmHg。其餘基線特徵無顯著差異。
與對照組相比，干預組的24h動態血壓更低，在12周時，干預組與對照組的血壓差為-15.1（-19.4至-10.7）mmHg，而在停藥後的2周後（第14周），兩組的24h動態血壓都有上升（圖5）。
圖5 CLICK試驗期間患者24h動態血壓變化情況曲線圖
注：黃實線為干預組，藍虛線為對照組。
UACR方面，與對照組相比，干預組的平均UACR水平降低更多，然而一旦停藥，則UACR水平立即開始升高（圖6）。
圖6 CLICK研究期間患者UACR變化情況曲線圖
注：黃實線為干預組，藍虛線為對照組。
血漿腎素與醛固酮水平則呈現與UACR和血壓相反的趨勢（圖7、8）。
圖7 CLICK研究期間患者血漿腎素水平變化情況曲線圖
注：黃實線為干預組，藍虛線為對照組。
圖8 CLICK研究期間患者血漿醛固酮水平變化情況曲線圖
注：黃實線為干預組，藍虛線為對照組。
在安全性方面，干預組和對照組無顯著差異（圖9）。
圖9 CLICK試驗的安全資料圖
注：藍色為對照組，橙色為干預組
RajivAgarwal教授明確指出，氯噻酮在短期內可使干預組的eGFR降低，但停藥後患者eGFR升高。長期來看，患者出現腎衰和死亡的風險較低（圖10）。
圖10 CLICK試驗後患者不發生腎衰竭或死亡的機率累積圖
注：黃實線為干預組，藍虛線為對照組。
總的來說，氯噻酮可使CKD 4期患者的24h動態血壓降低10mmHg，UACR降低，並且長期保護患者的心血管安全。雖然短期內可使患者eGFR降低，但長期來看，氯噻酮可保護腎臟功能，降低患者腎衰和死亡風險。
3 專家討論
來自明尼蘇達大學的Wendy St. Peter教授認為，氯噻酮作為一種老產品，早在20世紀60年代就已經被美國食品藥品管理局（FDA）批准上市，如今依然能散發新的光芒。此外，她詢問Rajiv Agarwal教授氯噻酮對患者是否有種族差異，以及24h尿鈉排洩量對結果是否有影響，得到的答案是否定的。
總結
與其他試驗相比，許多專家和與會者在上述兩個試驗的評論區留下的評論為“經濟有效”，“物美價廉”。從患者角度而言，這些老藥相對價格便宜。從醫師角度而言，老藥臨床資料較多，部分醫師用藥經驗豐富，對劑量的把控和相關不良反應的處理也更得心應手。
Rajiv Agarwal教授激勵同仁要在臨床中更加關注老藥的運用與研究。他用一個類比評價臨床藥品開發程序：“對礦工而言，創新不僅僅是探勘新礦或改進裝備這麼簡單。有時候，深挖煤礦或許也能發現璀璨的鑽石。”
參考文獻：
1.High-impactClinical Trials. ASN Kidney week 2021. Nov 5, 2021.
