非維生素K拮抗劑類口服抗凝劑（NOAC）是房顫患者預防卒中的首選抗凝藥物。近年來，NOAC的使用取得了長足的進步。今年4月，歐洲心律協會（EHRA）對2018版NOAC實用指南進行了更新。那麼，更新主要集中在哪些方面？基於哪些循證證據？在第32屆長城心臟病學大會（GW-ICC 2021）上，中國醫學科學院阜外醫院梁巖教授進行了解答。
NOAC適應證拓展
與2018年指南相比，新指南中NOAC的適應證在生物瓣膜置換後、經導管主動脈瓣置換術（TAVR）術後和肥厚型心肌病方面進行了拓展。
1. 生物瓣膜置換後
巴西的一項多中心、隨機對照研究納入了1005例二尖瓣生物瓣置換後正在或準備進行口服抗凝治療的成年患者（永久性、陣發性/持續性房顫或房撲）。患者隨機進行利伐沙班或華法林治療。
研究顯示，利伐沙班組有3.4%的患者死於心血管原因或血栓栓塞事件，卒中發生率為0.6%，大出血發生率為1.4%；華法林組有5.1%死於心血管病，卒中發生率為2.4%，大出血發生率為2.6%。其他嚴重不良事件的發生率相似。
研究表明，在二尖瓣生物瓣置換後的房顫患者中，應用利伐沙班的療效和安全性均不劣於華法林。
2.TAVR後
（1）OCEAN試驗
OCEAN前瞻性、觀察性佇列試驗對日本14箇中心的2588例因重度主動脈瓣狹窄接受TAVR治療的患者進行探究。研究中，403例合併房顫的患者（15.6%）進行抗凝治療，其中227例（56.3%）使用NOAC，176例（43.7%）使用華法林。
中位隨訪568天顯示，無論是否經過校正，NOAC組患者的死亡率均顯著低於華法林治療組。
（2）歐洲胸外科醫師協會的觀察性研究
歐洲胸外科醫師協會進行的觀察性研究納入了617例TAVR患者。其中，345例（55.7%）患者為竇性心律，272例（44.1%）為房顫患者。
研究顯示，51.8%的房顫患者接受阿哌沙班治療，48.2%接受華法林治療。與華法林患者相比，進行阿哌沙班治療的房顫患者的30天安全終點事件發生率顯著降低，急性腎損傷及威脅生命大出血發生率降低，120天主要不良事件發生率無明顯差異。
研究表明，在接受治療的TAVR患者中，阿哌沙班組房顫患者的早期安全終點事件發生率明顯低於華法林組。
3.肥厚型心肌病
韓國真實世界研究入選了2397例肥厚型心肌病合併非瓣膜性房顫的患者。在研究中，共1405例患者進行NOAC治療（利伐沙班38.0%，達比加群21.6%，阿哌沙班26.6%，艾多沙班13.8%），992例患者進行華法林治療。
在平均1.6年的隨訪期間，NOAC組缺血性卒中、腦出血、胃腸出血、死亡和複合結局的發生率均顯著低於華法林組。在對單個NOAC的分析中，所有型別NOAC的缺血性卒中和複合終點的發生率均低於華法林組。
研究表明，在真實世界中，使用NOAC進行肥厚型心肌病合併房顫患者的腦卒中一級預防較華法林具有更高的有效性和安全性。
NOAC患者出血的管理
進行NOAC治療的患者在發生危及生命或關鍵部位的出血時，可應用依達賽珠單抗（達比加群）或Andexanet-alfa（Ⅹa因子抑制劑）進行治療。
1. 依達賽珠單抗
（1）RF-VFRSE AD Ⅲ試驗
RF-VFRSE AD Ⅲ多中心臨床試驗共納入了301例無法控制或危及生命的出血患者（A組）和202例即將接受手術或其他侵入性手術（B組）的患者。研究的主要終點為以稀釋的凝血酶時間（dTT）和蛇靜脈酶凝結時間（ECT）測定的小時內最大逆轉率。
研究顯示，在A組中，45.5%的患者發生了消化道出血，32.6%發生了顱內出血，在可評估患者中，出血停止的中位時間為2.5h。在B組中，93.4%的患者圍手術期止血正常，5.1%輕度異常，1.5%中度異常。
研究表明，在數分鐘內，依達賽珠單抗可完全逆轉達比加群的抗凝作用，持續時間達24h。在緊急情況下，依達賽珠單抗可快速、持久、安全地逆轉達比加群的抗凝作用。
（2）RE-VECTO專案
RE-VECTO專案第一次分析了依達塞珠單抗在全世界範圍內的應用。研究顯示，36%的患者需要依達賽珠單抗用於急診手術/手術；＞98%的達比加群治療患者適當應用了5g依達賽珠單抗。在真實世界中沒有出現與依達賽珠單抗使用相關的不良事件。
2.Andexanet-alfa
Andexanet-alfa是一種重組修飾的人因子Xa誘餌蛋白，可用於逆轉Xa因子抑制劑的抗凝作用。
一項真實世界研究納入了北美和歐洲63箇中心的352例急性大出血患者。患者在18h內應用過阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班或每天1mg/kg的低分子肝素。
研究顯示，在131例進行阿哌沙班治療的患者中。抗Xa因子活性中位數從基線149.7ng/ml下降到首劑後的11.1 ng/ml（下降92%）；4h、8h、12h後分別較基線下降32%、34%、38%。在100例接受利伐沙班治療的患者中，中值從211.8 ng/ml下降到14.2ng/ml（下降92%）；4h、8h、12h後分別較基線下降42%、48%、62%。在16例接受艾多沙班治療的患者中，中值從0.48IU下降到0.15IU（下降75%）。
研究表明，在82%的患者中，Andexanet-alfa在12h內具有優秀或良好的止血效果。
NOAC在亞洲人群中的使用
亞洲人群的特點：
➤亞洲患者卒中和出血的風險更高；
➤從50-55歲開始卒中的風險可能會增加；
➤亞洲患者的腦出血風險較高，或與TTR達標比例低及頻繁的非心源性卒中相關；
➤改良的CHA2DS2-VASc評分可能更適用於亞洲患者；
➤亞洲人群的體重較低，腎臟疾病發生率較高，這可能會影響到NOAC的代謝、清除、谷濃度和抗Xa因子活性。
1. 改良的CHA2DS2-VASc評分
亞洲和非亞洲人群房顫患者卒中風險增加的年齡閾值可能不同。
臺灣的一項研究（約22.5萬）顯示，在124271例未進行抗栓治療的患者中，CHA2DS2-VASC評分0分的男性和1分的女性仍有發生缺血性卒中的風險，而mCHA2DS2-VASC評分0分的男性和1分的女性的缺血性卒中風險明顯降低；卒中事件在其他分值的患者中相差不大。研究提示，mCHA2DS2-VASc評分0分的男性和1分的女性亞洲患者，才是真正缺血性卒中的低危人群。
STROKE發表的一項研究（8654例）顯示，與不治療相比，華法林組患者缺血性卒中的風險降低了30%，腦出血風險相似。在亞洲房顫患者中，mCHA2DS2-VASC評分優於CHA2DS2-VASc評分，且CHA2DS2-VASC評分0分的男性和1分的女性；mCHA2DS2-VASc評分1分的男性和2分的女性進行抗凝治療可減少事件發生率，這有利於更好地識別亞洲房顫患者栓塞風險，合理地指導抗凝治療。
納入約42.6萬韓國非瓣膜性房顫的研究提示，在卒中低中風險人群中， CHA2DS2-VASc評分中降低現有年齡標準（由≥65歲調整至≥55歲）可能更適於亞洲房顫患者。
4項比較NOAC和華法林預防房顫卒中的大型期試驗（涉及8600名亞洲患者）顯示，亞洲患者顱內出血和缺血性卒中的發生率高於非亞洲患者。此外，在亞洲人群中，NOAC減少出血的程度更大。與非亞洲患者相比，NOAC在亞洲患者中可能具有更大的安全優勢。
總體而言，臨床研究或表明，NOAC可能是亞洲患者首選的抗凝治療方案。
合併症患者口服抗凝藥的應用
1.腎功能不全患者
房顫抗凝的相關Ⅲ期臨床試驗多除外嚴重腎功能不全患者或進行劑量調整。那麼，在真實世界中，終末期腎病患者的抗凝情況如何？
美國的一項研究在房顫合併終末期腎病（ESRD）的患者中，進行了口服抗凝（絕大多數華法林）與不抗凝的對比。研究顯示，2年時口服抗凝組患者的顱內出血、因出血入院及總住院事件發生率增加；死亡及卒中入院的發生率相當。
臺灣的一項研究對比了亞洲房顫合併透析患者使用NOAC治療的療效和安全性。研究顯示，在接受透析的房顫患者中，NOAC與華法林的療效和安全性相當。與不使用口服抗凝藥相比，在合併ESRD的房顫患者中使用口服抗凝藥並不能降低缺血性卒中或體迴圈栓塞風險。
薈萃分析（1項RCT事後分析+6項觀察性佇列）顯示，與華法林相比，在CKD 4-5期或透析的房顫患者中應用利伐沙班或阿哌沙班的卒中或體迴圈栓塞情況無顯著差異，大出血風險亦無顯著差異。
RENAL-AF隨機研究（僅在AHA2019年會報告）評估了房顫合併透析患者抗凝治療的療效。研究計劃招募760例患者，但入組154例患者後提前終止。研究顯示，與華法林相比，阿哌沙班和華法林患者的出血風險相似；卒中和栓塞發生率相當，死亡風險有升高趨勢。
2.肝功能不全患者
在肝硬化患者中，促出血因子和促血栓因子並存，這些因素結合會使患者體內的平衡很容易被誘發因素打破，從而發生血栓或出血事件。指南推薦肝功能不全患者應用Child-Pugh分級來評估患者的NOAC治療。
肝功能Child-Pugh分級和NOAC在肝病患者中的使用
韓國的一項研究在肝病患者中對比了華法林和NOAC的療效和安全性。研究顯示，在所有肝病患者中，與華法林對比，NOAC的出血和缺血性卒中發生率降低。對於明顯的活動性肝病患者，NOAC與華法林組患者的出血發生率和死亡率類似；但NOAC可減少缺血性卒中和顱內出血的發生率。
一項回顧性縱向研究顯示，與不抗凝相比，抗凝治療（無論是進行華法林還是NOAC抗凝）可降低患者的全因死亡率。兩組患者的出血風險無顯著差異。與華法林相比，NOAC組的出血風險較低。
結語
➤房顫抗凝領域基本框架已經形成，在部分人群仍不斷進展；
➤上述一些循證醫學證據提供了在相關領域修改指南的依據；
➤NOAC的臨床應用經驗已逐步積累，仍有部分問題需要進一步探索；
➤強調在指南指導下的個體化治療策略。
