對抗癌細胞的大路四通八達，其中一條就是“餓死”癌細胞。
不過，這裡的“餓死”指的其實是特異性阻斷癌細胞獲取營養物質，讓它們無法茁壯生長。而近些年來的一些研究表明，在飲食上做出一些限制，真的“餓肚子”，也能夠發揮協助抗癌的效果。
尤其值得一提的，就是限制熱量為標準飲食50%以下，以低水平碳水化合物和蛋白質、相對較高脂肪為特徵的模擬禁食飲食（FMD）了。在之前的研究中，科學家們已經發現FMD誘導的細胞因子水平變化，可以參與調節細胞保護相關基因，起到延緩腫瘤進展的效果[1]。
近期，一項發表在《細胞代謝》雜誌上的新成果說明了FMD限制腫瘤進展的詳細機制[2]。原來，FMD可透過降低葡萄糖水平和蛋白激酶A（PKA）訊號傳導抑制三陰性乳腺癌（TNBC）幹細胞，且能夠在分化癌細胞中啟用多種可被藥物靶向的通路，也就是說FMD可以有效增強相關靶向藥物的療效。
研究者分別在體外和小鼠體內進行了實驗，體外使用低血清、低葡萄糖（STS）來模擬FMD；而小鼠採用特殊的FMD飲食，每週執行4天，第1天卡路里為正常飲食的50%，2-4天為正常飲食的10%。
實驗結果發現，STS能夠減少TNBC SUM159癌細胞球的形成；在體內，FMD也能夠減少TNBC的細胞更新頻率，延緩癌症進展。進一步分析發現，FMD增加了腫瘤內Caspase3的表達，這意味著癌細胞凋亡增加了。
這種作用可以說和FMD帶來的血糖降低是密不可分的。當研究者向FMD小鼠的飲用水中增加3%的葡萄糖，就可以部分逆轉FMD誘導的腫瘤抑制作用，這和體外實驗的結果也是一致的。進一步分析則發現，背後的機制是葡萄糖減少導致的PKA途徑抑制。
也就是說，FMD透過降低葡萄糖水平和抑制PKA減少了TNBC幹細胞。
補充葡萄糖可部分逆轉FMD的抗腫瘤效果
轉移是TNBC患者死亡的主要原因，所以研究者還觀察了FMD對轉移是否有效。實驗結果顯示，FMD以及糖酵解酶己糖激酶抑制劑2DG，都能夠有效減少小鼠中TNBC的轉移，FMD+2DG的抗轉移效果甚至更好。
FMD+2DG預防轉移效果更好
這種效果在人類患者的資料集中也能夠得到一定的驗證。
研究者們分析了一組接受鉑類化療的晚期TNBC患者的回顧性佇列，發現與基線血糖水平低於100mg/dL的正常血糖患者相比，高血糖患者的總生存期（OS）顯著更短。以110mg/dL作為分組標準，相關性依舊存在。
高血糖患者（紅）生存更差
不過，在之前的研究中，單獨的FMD雖然能夠消耗癌幹細胞，但只能延緩腫瘤生長，對無進展生存期的改善卻很有限。是不是還有些可以改進的地方呢？
研究者們對FMD動物的癌細胞進行了RNA測序，有了一些有趣的發現。除了一些促凋亡分子水平的變化，FMD還上調了PI3K-AKT途徑和mTOR途徑，而且這些現象只發生在分化的細胞中，而不發生在癌幹細胞中。
這可是個絕妙的發現，因為PI3K、AKT、mTOR，咱們都有現成的藥呀！
研究者在小鼠中測試了PI3K抑制劑pictilisib、AKT抑制劑ipatasertib和mTOR抑制劑雷帕黴素的效果，發現FMD能夠顯著改善這些抑制劑的抗腫瘤活性，而且將三種藥物聯用再加FMD，能夠得到最好的效果，有85%的小鼠PFS超過了150天。
FMD+靶向藥，效果更佳
另外，由於這些途徑的上調只發生在分化細胞中，而FMD能夠對癌幹細胞產生抑制，因此研究者們還嘗試了FMD與FMD+靶向藥的序貫治療，發現FMD能夠顯著減少後期出現耐藥性的可能，可以更好地實現腫瘤抑制。
FMD可降低後續耐藥的風險
不過這畢竟還只是臨床前研究，至少FMD給小鼠和人類帶來的血糖降低效果就有很大差異。對臨床研究的分析顯示，人類執行5天FMD，血糖可下降大約15%，而在小鼠中則會降低40%左右。而癌症患者是否能夠承受得住“餓肚子”，也是需要考慮的問題。
希望對機制的探索，能夠找到更好的治療方法吧~
參考資料：
[1] Di Biase, Stefano, et al. "Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to promote T cell-mediated tumor cytotoxicity." Cancer cell 30.1 (2016): 136-146.
[2]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00486-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413121004861%3Fshowall%3Dtrue#%20
本文作者 | 代絲雨
