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作者：Liz Zee
導讀：有時，瞭解生物過程最好的方法是擾亂正常過程並分析結果。這就是為什麼斯隆-凱特琳研究所（Sloan-Kettering Institute, SKI）的研究人員選擇利用突變小鼠來發現減數分裂過程的新線索，減數分裂形成卵細胞和精子（也稱為生殖細胞）。研究人員瞭解了DNA斷裂是如何導致意想不到的有害突變的。
瞭解生殖細胞中的突變是如何產生的，這一點很重要，因為這些突變可能會導致流產和遺傳性疾病。研究論文於昨日（11月17日）發表在《Cell》上，名為“De novo deletions and duplications at recombination hotspots in mouse germlines”。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01280-0
“這項研究使我們能夠在分子水平上更多地瞭解減數分裂，”第一作者Agnieszka Lukaszewicz說，她是SKI發展生物學專案成員Maria Jasin實驗室的高階研究科學家。“這讓我們更瞭解這一過程出錯會產生什麼問題。”
01 DNA斷裂
減數分裂可以使孩子們從父母那裡各繼承一半的遺傳物質。每個精子或卵細胞只含有父母DNA的一半。卵細胞受精後，兩個半部結合在一起，形成一個帶有全套染色體的胚胎。
減數分裂的一個關鍵部分是，兩條DNA在同一處斷裂，然後透過重組過程進行修復。在卵細胞和精子的正常形成過程中，大約有300個這樣的雙鏈斷裂發生在基因組周圍。這種斷裂可以保證父母的DNA對半分，同時也導致了後代的基因變異。
這項研究的資深作者Jasin博士說，“在減數分裂期間，會發生大量的雙鏈斷裂。當雙鏈斷裂太多時，它們可能無法得到適當的修復，就有可能會遺傳給後代嚴重的突變。”
02 DNA斷端的連線
在這項新研究中，研究小組集中研究了那些缺少一種叫做ATM的基因的雄性小鼠。ATM基因突變與癌症有關，因為它們妨礙細胞識別已經損壞的DNA，從而積累更多的突變。
在這種情況下，缺失ATM基因的小鼠生殖細胞的DNA雙鏈斷裂是正常減數分裂期間的10倍以上。然後，研究小組觀察了這些斷裂是如何修復的，或者如何錯誤修復的。
減數分裂期間發生的DNA雙鏈斷裂通常透過同源重組進行修復，這一過程發生在受損的DNA找到匹配的基因序列並且兩個序列結合在一起時。這有助於分裂染色體的內容。但是在缺失ATM基因的小鼠身上，發現斷裂是被另一種“不太準確的”過程修復的，這個過程叫做非同源末端連線。在這個過程中，斷裂的DNA端只是簡單地連線在一起，因為缺失ATM基因時，會發生更多的斷裂，兩個DNA斷端可能會強行被連線在一起。這會導致遺傳物質的缺失和重複等錯誤。
Jasin博士說：“很多對減數分裂的研究都已經利用酵母菌研究完了，其中同源重組是主要的修復過程。但是小鼠（和人類）通常使用非同源的方法來修復受損的DNA。”透過研究有基因缺陷的小鼠其減數分裂期間DNA斷裂異常高這一過程，研究人員能夠更加深入地瞭解過度斷裂所導致的問題。
這項研究的每一位研究人員，包括Jasin博士在減數分裂研究中的長期合作伙伴，SKI分子生物學專案的Scott Keeney，都強調說，還需要做進一步的工作，因為ATM基因缺失在人類群體中並不少見。這是否會導致更高的突變率，還有待觀察。
瞭解遺傳物質的缺失和重複是如何產生的，這是很重要的，因為如果這些錯誤發生在對健康發育至關重要的基因中，那麼它們可能會導致流產。如果這些錯誤發生在非必要但卻很重要的基因中，它們仍然會對身體有損害，包括遺傳性疾病。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2021-11-genetic-mutations-formation-eggs-sperm.html
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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