系統性紅斑狼瘡治療藥物發展到了哪一步？
來源：藥智網/中華小吃
狼瘡，尤其是系統性紅斑狼瘡，其症狀嚴重影響患者生活，病情加重則傷及臟器、致死，是近幾十年來自身免疫系統疾病中的重要分支，同時也是新藥開發的恆熱領域。雖然當前已有眾多藥物進入到治療過程當中，但尚無根治性藥物，患者不得不終身服用大量藥物，突破性藥物仍為該領域尚未滿足的臨床急需。
疾病特點
系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupuseryth Ematosus，SLE），屬系統性自免疾病；以全身多系統多臟器受累、反覆的復發與緩解、體記憶體在大量自身抗體為主要臨床特點，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡。
SLE病因複雜，與遺傳、性激素、環境等多種因素有關；尤其是隨著當下人們生存生活習慣的改變，女性發病率已明顯增長，不得不受重視。
圖1 SLE臨床發病症狀舉例
發病率&生存率
目前全球SLE患病率近約240/10萬，中國大陸地區SLE患病率約為30~70/10萬，男女患病比為1:10~12。
生存率方面，SLE患者5年生存率從20世紀50年代的50%~60%升高至90年代的超過90%，並在2008-2016年逐漸趨於穩定（高收入國家5年生存率為95%，中低收入國家5年生存率為92%）。PS：目前已不能僅僅看5年生存率，建議以更長的指標來進行疾病評價。
圖2 系統性紅斑狼瘡不同地域發病率（1975~2000年）
治療策略
預防、減少復發和控制疾病所致的器官損害、降低患者病死率、提高生存率和生活質量是SLE治療的長期目標。
我國指南指出（2020版）：病程≤4年的SLE患者中，約25%的患者經過治療可達臨床緩解，45%的患者出現器官損害。
復發，是SLE患者常見的臨床特點，是疾病活動度明顯增加的標誌，亦是導致器官損害和不良預後的主要原因；SLE患者4年內總復發風險為60%，其高危因素包括髮病年齡低、持續的臨床疾病活動及血清學活動。
達到疾病緩解或最低疾病活動度後，通常需要調整治療策略來預防和減少復發，與疾病活動度控制不佳的SLE患者相比，達到疾病緩解（HR=0.60，95%CI0.43~0.85）和低疾病活動度（HR=0.66，95%CI0.48~0.93）均可降低SLE患者的新發損傷，與預後密切相關。
圖3 EULAR指南&DORIS比較
藥物治療
全球對於SLE的治療，集中於藥物治療；藥物治療主要分為：糖皮質激素類、抗瘧藥物、免疫抑制劑、生物製劑。
➢激素類
激素，是SLE誘導緩解治療，國內外指南一致推薦的控制SLE病情的基礎藥物。對SLE患者，應根據病情活動度、用藥時間長短，以及激素的不良反應等情況來進行個體化治療。具體藥物：氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安奈德、陪他米松、地塞米松等。
圖4 SLE糖皮質激素個體化治療策略
➢ 抗瘧藥物
長期服用羥氯喹可降低疾病活動度、降低發生器官損傷和血栓的風險，改善血脂情況，提高生存率。長期服用羥氯喹者，5年後可觀察到羥氯喹導致的視網膜病變，而一些高風險人群更易誘發視網膜病變。具體藥物：羥氯喹。
➢免疫抑制劑
免疫抑制劑的使用可降低激素的累積使用量及預防疾病復發。對難治性或複發性SLE患者，使用免疫抑制劑可減少激素的使用量，控制疾病活動，提高臨床緩解率。伴有臟器受累的SLE患者，應依據患者的臨床表現、生育要求、藥物安全性和成本等因素進行綜合考慮，選擇恰當的免疫抑制劑。具體藥物：黴酚酸酯、環磷醯胺、來氟米特、甲氨蝶呤、環孢素、硫唑嘌呤等。
➢生物製劑
對難治性或複發性SLE患者，使用生物製劑能較為顯著地增加患者的完全和部分緩解率，降低疾病活動度、疾病複發率及減少激素用量。雖然有多種生物製劑已經嘗試用於SLE的治療且取得一定的臨床療效，但目前僅有貝利尤單抗獲得FDA和NMPA批准用於治療SLE，泰它西普獲NMPA批准上市。具體藥物：貝利尤單抗、泰它西普、利妥昔單抗。
圖5 國內指南SLE治療用藥順序
國內臨床藥物開發進展
從國內臨床試驗開展來看，適應症相關“系統性紅斑狼瘡”的品種已有數十個臨床在研：分別為Anifrolumab注射液、貝利尤單抗注射液、泰它西普、利妥昔單抗、烏司奴單抗注射液、重組人CD22單克隆抗體注射液、SM03單抗、注射用重組人B淋巴細胞刺激因子受體-抗體融合蛋白、注射用重組人白介素-2、重組人IL-2聯合雷帕黴素、奧布替尼、ABT-494片、Baricitinib(LY3009104)片、Elsubrutinib膠囊+Upadacitinib片、PF-06700841片、馬來酸蒿乙醚胺片、泰瑞米特鈉片、股藍潑尼松片、雙氫青蒿素、來那度胺、GSK1550188、嗎替麥考酚酯、他克莫司、UBP-1213等（排名無先後順序）。
