心血管疾病是一個歷史悠久的疾病，在約4000年前埃及木乃伊的身上，科學家就發現了動脈粥樣硬化的痕跡。然而，雖然我們對心血管疾病的瞭解和擁有的治療方法越來越多，年復一年，它們仍然是世界上導致死亡的首要原因，隨著老齡化的加劇，更多老年人心血管疾病風險增加，他們需要創新的治療和預防方法。日前在美國心臟協會（AHA）科學會議上，我們不但看到了突破性藥物有望造福更多患者，而且看到新一代療法，以及創新治療模式治療和預防心血管疾病的潛力。今天，藥明康德內容團隊將與讀者分享大會上的精彩內容。
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糖尿病療法有望造福更多心衰患者
在治療心力衰竭患者方面，一類最初用於治療2型糖尿病的藥物近年來受到廣泛關注。它們稱為SGLT2抑制劑。阿斯利康（AstraZeneca）公司開發的達格列淨，以及禮來（Eli Lilly and Company）與勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）聯合開發的恩格列淨都已經獲得FDA的批准，治療射血分數降低型心衰患者。在AHA科學會議上，我們看到這一藥物型別有望造福更多心衰患者。
恩格列淨為急性心衰患者提供臨床獲益
恩格列淨已經在降低慢性心衰患者住院和死亡風險方面獲得顯著效果。在AHA科學會議上，禮來和勃林格殷格翰公佈了它用於治療急性心衰患者的3期臨床試驗結果。試驗結果顯示，在急性心衰患者中，接受恩格列淨治療的患者與安慰劑相比，在接受治療90天后臨床獲益的可能性提高36%（p=0.0054）。這包括降低死亡率（恩格列淨組4.2%，對照組8.3%），心衰事件發生率（恩格列淨組10.6%，對照組14.7%）等等。
研究人員表示，這是首次在因為急性心衰住院的患者中，觀察到這類藥物的療效和安全性。
強生卡格列淨改善廣泛心衰患者症狀
恩格列淨和達格列淨以外，另一款SGLT2抑制劑卡格列淨在治療心衰患者的3期臨床中也獲得了積極結果。這項3期臨床試驗的獨特之處是一項100%“虛擬”的臨床試驗，研究人員透過智慧手機上的App和患者佩戴的可穿戴裝置，收集日常的活動資料。
試驗資料顯示，卡格列淨與安慰劑相比，將患者評估心肌病的KCCQ評分降低4.3分（p=0.016）。值得一提的是，在射血分數保留型和射血分數降低型兩類心衰患者中，均觀察到了臨床獲益。
降低血脂的新一代療法
血脂升高是導致心血管疾病的重要風險因子。雖然已經有他汀類藥物，以及注射型PCSK9抑制劑等藥物，仍然有大量患者無法將血脂水平控制在目標範圍內。AHA科學會議上，新一代降脂療法已經在臨床試驗中表現出積極的活性。
默沙東口服PCSK9抑制劑降低“壞”膽固醇65%
在降低血脂的療法中，PCSK9是近年來受到關注的一個蛋白，抑制它的活效能夠讓肝臟中的低密度脂蛋白（LDL）受體更有效地從血液中清除LDL，從而降低血液中的“壞”膽固醇水平。目前，獲得批准的PCSK9抑制劑大多為需要注射的單克隆抗體，給患者使用帶來不便。
默沙東（MSD）公司開發的MK-0616是一款口服小分子PCSK9抑制劑。在AHA科學會議上公佈的1期臨床試驗結果顯示，MK-0616與他汀類藥物聯用，能夠將血液中的LDL膽固醇水平降低65%。
口服PCSK9抑制劑有望給患者提供更便捷的服藥方式，幫助他們控制膽固醇水平。
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RNAi療法降低甘油三酯超過90%
我們中有些幸運兒因為攜帶特定的基因變異，天生就不會出現高血脂。而科學家們正在透過對這些基因變異的研究，開發出模擬基因變異的療法。Arrowhead Pharmaceuticals公司開發的RNAi療法就是模擬人類中自然出現APOC3基因突變的作用。這款名為ARO-APOC3的RNAi療法可以靶向抑制載脂蛋白C3（APOC3）的表達。APOC3蛋白在調節脂類代謝方面起到重要的作用，它能夠抑制肝細胞清除富含甘油三酯（TG）的脂蛋白顆粒，導致血液中的甘油三酯水平和極低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，“好”膽固醇）水平降低。
▲ARO-APOC3的作用機制（圖片來源：Arrowhead公司官網）
AHA科學會議上公佈的最新1/2期臨床試驗資料顯示，在多因素乳糜微粒血癥（MCM）和家族性乳糜微粒血癥綜合徵（FCS）患者中，ARO-APOC3分別將甘油三酯水平降低90%和91%。
而且它還將非HDL-C水平降低49%（MCM）和58%（FCS），將HDL-C水平提高111%（MCM）和152%（FCS）。
值得一提的是，ARO-APOC3可能只需每3個月或6個月打一針，就可以有效控制血脂，有望為患者提供更多便利。
新一代治療模式治療嶄露頭角
RNAi、mRNA、基因編輯、細胞療法等新一代治療模式可以靶向小分子或抗體藥物難於靶向的靶點，或者提供更為有效、持久或便捷的治療手段。RNAi療法和反義寡核苷酸療法已經成為持久降低血脂的一個重要治療模式。在AHA科學會議上，我們也看到了mRNA療法和細胞療法在治療心血管疾病方面的進展。
Moderna/阿斯利康mRNA療法2期臨床結果積極
Moderna和阿斯利康聯合開發的mRNA療法AZD8601使用mRNA編碼VEGF-A。冠狀動脈疾病是導致死亡的主要原因之一，由於血管的阻塞導致對心肌的供血不足，產生心臟病發作或者心力衰竭。VEGF-A具有促進血管增生的功能，AZD8601的治療策略是透過在區域性誘導VEGF-A蛋白的表達，促進支配供血不足的心肌區域的新血管再生，從而改善心臟功能，減少心臟損傷。
在這項試驗中，11名接受心臟搭橋手術的患者接受了AZD8601或安慰劑的治療。試驗結果顯示，AZD8601表現出良好的安全性。而且，與安慰劑相比，接受AZD8601治療的患者在多種與心衰相關的指標上顯示出改善的趨勢，包括左心室射血分數的增加，以及患者報告的結果。此外，所有接受AZD8601治療的患者的NT-proBNP水平（與心衰相關的生物標誌物）在導致心衰的閾值之下。
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阿斯利康公司生物醫藥研發執行副總裁Mene Pangalos博士表示，這一結果顯示了mRNA療法刺激VEGF-A表達，為心衰和缺血性心血管疾病患者提供修復性療法的潛力。
細胞療法靶向心衰患者被忽略的疾病特徵
在慢性心衰患者中，心臟內和全身性炎症被認為是驅動疾病進展的一個重要原因，然而很少有針對這一原因的獲批療法。Mesoblast公司開發的rexlemestrocel-L是一種間充質幹細胞，它透過抑制T細胞增殖，和下調促炎細胞因子和干擾素的產生，來調節T細胞介導的炎症反應。
在AHA科學會議上公佈的3期臨床試驗結果顯示，在射血分數降低型心衰患者中，與標準療法相比，在標準療法之外新增一劑rexlemestrocel-L治療，可將患者的心臟病發作或中風發生機率降低33%（p=0.02）。
在具有高度炎症的患者亞群中，rexlemestrocel-L將心臟病發作或中風發生機率降低45%（p=0.012）。
這一臨床試驗的主要研究員，貝勒醫學院的臨床教授Emerson Perin博士說：“細胞療法有潛力改變心力衰竭的治療模式。”
心血管疾病雖然是歷史悠久的常見病，但是在改善患者結局方面仍然存在著很多未竟需求。我們期待隨著新一代療法和治療模式的湧現，我們能夠早日迎接戰勝這一人類“頭號殺手”的未來。
參考資料：
[1] J&J looks to toss its SGLT2 hat in the ring for two types of heart failure. Retrieved November 15, 2021, from https://endpts.com/jj-looks-to-toss-its-sglt2-hat-in-the-ring-for-two-types-of-heart-failure/
[2] Eli Lilly and Boehringer Ingelheim set their sights on acute heart failure with new Jardiance data. Retrieved November 15, 2021, from https://endpts.com/eli-lilly-and-boehringer-ingelheim-set-their-sights-on-acute-heart-failure-with-new-jardiance-data/
[3] Merck looks to ditch the needles with its next-gen oral PCSK9 inhibitor for high cholesterol. Retrieved November 15, 2021, from https://endpts.com/merck-looks-to-ditch-the-needles-with-its-next-gen-oral-pcsk9-inhibitor-for-high-cholesterol/
[4] Arrowhead Presents New Clinical Data on ARO-APOC3 at AHA 2021. Retrieved November 15, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211115005284/en
[5] Moderna Announces Positive Data from Phase 2 Study of mRNA VEGF-A Therapeutic in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting Surgery. Retrieved November 15, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211115005816/en
[6] LATE BREAKING PRESENTATION AT AMERICAN HEART ASSOCIATION ANNUAL MEETING OF LANDMARK PHASE 3 TRIAL OF REXLEMESTROCEL-L IN CHRONIC HEART FAILURE. Retrieved November 15, 2021, from https://investorsmedia.mesoblast.com/static-files/c410486a-0ddd-401d-83b9-0f37b7f9ffee
[7] Hajar. (2017). Coronary Heart Disease: From Mummies to 21st Century. Heart Views, doi: 10.4103/HEARTVIEWS.HEARTVIEWS_57_17
