20%～30%膀胱癌初診時為肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）。圍手術期化療特別是術前新輔助化療可改善肌層浸潤性膀胱癌患者的總生存期（OS），已成為標準治療選擇之一。近年來，隨著免疫治療的興起，為進一步提高患者生存，研究者開展了多項研究以期進一步最佳化膀胱癌患者圍手術期治療方案（新輔助治療和輔助治療）。
廣東省醫學會泌尿外科學腫瘤專題學術研討會於 11 月 6 日在廣州召開。會議期間，中山大學附屬腫瘤醫院劉卓煒教授介紹了近年來肌層浸潤性膀胱癌圍手術期研究進展及治療方案。
膀胱癌新輔助治療
對於膀胱癌，目前新輔助治療療效確切，並已獲得國際指南的推薦，但真實世界中，仍存在準確臨床分期、療效持續性及如何篩選患者等問題。
表 新輔助化療相關臨床研究
既往研究顯示，新輔助含順鉑化療方案可提高6%的10年生存率。但相關臨床研究仍存在一些侷限性，客觀影響了新輔助化療的療效評估。
01 新輔助化療根治術後病理降期患者療效更好
新輔助化療後達到病理完全緩解（pCR）及降期至≤pT1的患者的預估5年OS率為85%，而未發現病理降期的患者5年OS率僅為30~40%。
02 新輔助化療治療老年肌層浸潤性膀胱癌患者
一項研究顯示，新輔助治療與盆腔淋巴結清掃相關（OR=4.55，P＜0.001）。在≥70歲接受根治性膀胱切除術（RC）的患者中，新輔助治療與較短住院時間（8.5 vs 9.6天，P＜0.001）、30天內再次住院減少（8.6% vs 10.6%，P=0.003）、30天及90天死亡率較低（分別為1.9% vs 3.6%，P=0.01及4.9% vs 7.7%，P=0.004）、最佳總生存率（43.8% vs 37.5%，P＜0.001）相關。
儘管在≥70歲患者中新輔助化療使用比例較低，但其與老年患者較差的圍手術期結局或死亡率無關。對於合適的高齡患者，依然可以考慮為其進行新輔助治療。
03 新輔助化療小結
- 基於I級證據，以順鉑為基礎的膀胱癌新輔助化療被認為是cT2-4aN0M0肌層浸潤性膀胱癌的標準治療；
- 膀胱癌新輔助化療相關的生存獲益主要與pCR和疾病降期至＜pT2N0相關；
- 膀胱癌新輔助化療不會影響膀胱癌切除術，亦不會增加手術相關併發症；
- 順鉑不耐受患者不推薦新輔助化療，建議直接手術。
04 新輔助方案加入免疫治療
目前，已有部分研究顯示，免疫治療方案用於順鉑不耐受患者新輔助治療時，取得了較好結果。
表 新輔助免疫治療方案相關研究進展
新輔助化療加入免疫治療
新輔助順鉑化療需要進一步提高順鉑耐受患者的病理降期率，新輔助化療後近一半患者病理分期仍≥pT2，這部分患者的預後差，加入免疫治療能否提高療效？
今年ASCO大會上公佈了ABACUS研究結果，該研究納入T2-T4aN0M0且順鉑耐受患者，接受阿替利珠單抗（1200mg）治療，兩週後使用GC方案（吉西他濱+順鉑）聯合阿替利珠單抗4週期，隨後接受RC手術，主要終點為病理降期率（降期至＜pT2N0），次要終點為pCR率、無疾病復發生存期（RFS）和安全性。
結果顯示，共納入44例患者，其中39例可評估患者，cT2N0、cT3N0、cT4N0分期患者分別佔比79%、18%、3%。阿替利珠單抗聯合GC方案新輔助治療的病理降期率達69%（27/39），達到主要終點（＜pT2N0），其中17例（44%）患者降期為pT0N0。且療效與PD-L1表達無關。
新輔助雙免疫聯合治療
一項多中心單臂II期研究納入不適合含順鉑新輔助化療的高危肌層浸潤膀胱癌（cT2-T4a）患者，旨在評估度伐利尤單抗+tremelimumab治療順鉑不耐受患者的療效和安全性。結果顯示，研究納入34例患者，24例完成了膀胱癌切除術。24例患者中，共12例（50%）患者降期至＜pT1N0，其中10例患者（42%）達到病理完全緩解（pCR），2例（8%）患者病理降期至pT1。
NABUCCO研究是一項單臂、開放標籤Ib期研究，旨在評估納武利尤單抗+伊匹木單抗新輔助治療區域性進展尿路上皮癌患者的療效和安全性。主要終點為12周內手術的可行性，次要終點為療效和安全性。結果顯示，pCR率達到46%。共入組24例患者，23例患者（96%）12周內接受了手術治療，1例患者由於免疫治療相關不良事件而延遲了4周。75%患者接受了全部3個週期的治療（即治療方案安全可行）。
一項Ib期研究探索了納武利尤單抗±伊匹木單抗用於順鉑不耐受肌層浸潤膀胱癌患者的新輔助治療的可行性。期待後續的研究結果。
表 新輔助免疫治療進展
總體上，與單獨化療/免疫治療相比，免疫聯合化療的pCR率可媲美化療或優於化療。目前，臨床醫生最關注的是，pCR率是否可轉化為生存時間？已有更多關於免疫聯合治療的研究正在開展中，期待更好的研究結果。
05 圍手術期治療方案的探索
KEYNOTE-866研究探索了術前GC+帕博利珠單抗新輔助治療+術後帕博利珠單抗輔助治療用於順鉑耐受肌層浸潤性膀胱癌患者的療效。KEYNOTE-905研究探索了術前帕博利珠單抗新輔助治療+術後帕博利珠單抗輔助治療用於順鉑不耐受患者的療效。
EV新藥、免疫激動劑目前也在進行相關探索。KEYNOTE-905/EV-303研究探索了帕博利珠單抗+膀胱癌切除術 vs 帕博利珠單抗+EV+膀胱癌切除術 vs 僅膀胱癌切除術用於順鉑不耐受肌層浸潤性膀胱癌患者的療效和安全性。
前期PROPEL研究中，免疫激動劑NKTR聯合納武利尤單抗治療10例順鉑不耐受轉移性尿路上皮癌患者，ORR達到60%。
06
總結
- 基於I級證據，以順鉑為基礎的新輔助治療被認為是cT2-4aN0M0肌層浸潤性膀胱癌的標準治療，10年獲益率約為10%。
- 現有的初步研究顯示，免疫新輔助治療的pCR為29%~60%，PD-L1陽性患者反應率更高。
- 免疫聯合化療較單獨免疫治療反應率更高，雙免疫治療較單獨免疫治療反應率更高。
- 免疫新輔助治療較新輔助化療反應率相當。
- 新輔助免疫治療不會影響膀胱癌切除術，安全性高。
- 長期生存資料未出，新輔助免疫治療可能是膀胱癌患者新希望。
膀胱癌輔助治療
EORTC30994研究是迄今為止最大的前瞻性、多中心、隨機對照臨床研究，探索了術後即刻化療對比復發後化療用於pT3-pT4患者的療效。目前資料顯示了術後即刻化療可帶來無進展生存期（PFS）獲益，遺憾的是OS無獲益。
另一項觀察性研究顯示，2003-2006年的大規模觀察性研究比較了術後輔助單藥和單純觀察組的療效。研究納入5653例病理T3-4和/或淋巴結陽性的膀胱癌患者，23%患者接受了輔助化療。結果顯示，輔助化療患者5年OS率為37%，觀察組為29.1%（HR=0.7）。
III期IMvigor010研究探索了阿替利珠單抗輔助治療高危肌層浸潤性尿路上皮癌的療效，該研究既納入接受新輔助治療的ypT2-T4a或ypN+，也納入未經新輔助治療pT3-T4a或pN+患者，主要終點為中位無病生存期（DFS），結果顯示，阿替利珠單抗並未改善ITT人群患者的DFS和OS。
該研究是首個評估肌層浸潤性膀胱癌患者免疫檢查點抑制劑新輔助治療的III期臨床研究，阿替利珠單抗未出現新的安全性問題。未來可進一步探索其在可獲益亞組人群的療效。
III期CheckMate 274研究探索了納武利尤單抗輔助治療用於高危肌層浸潤性尿路上皮癌的療效。研究納入709例高危肌層浸潤性尿路上皮癌患者，包括新輔助化療後分期為pT2-T4a或淋巴結陽性及不適合/拒絕接受新輔助順鉑化療的pT3-4及淋巴結陽性患者。結果顯示，納武利尤單抗組和安慰劑組的中位DFS分別為21個月和10.9個月（HR=0.7，P＜0.002），兩組PD-L1患者的中位DFS分別為未達到和10.8個月（HR=0.53，P＜0.001）。
01
小結
- 對於未接受過新輔助化療的高危肌層浸潤性膀胱癌患者，推薦給予新輔助化療；
- 對於不耐受順鉑患者及新輔助化療反應不佳的肌層浸潤性膀胱癌患者，術後可考慮選擇輔助免疫治療。
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