導讀

他汀的問世對於心血管病的重要性不亞於青黴素對肺炎的重要性。隨著經濟發展和生活水平改善，高膽固醇血癥已越來越常見，膽固醇引起的動脈粥樣硬化性心血管病，如冠心病、急性心肌梗死等嚴重危害人類健康。為了降低膽固醇、治療動脈粥樣硬化，科學家不停探索，自上世紀70年年代以來，他汀的問世已經挽救了成千上萬人動脈粥樣硬化性心臟病患者生命，是治療動脈粥樣性心血管疾病的基石。他汀類藥物發現過程中有哪些有意思的事情呢？

讓愛恨交加的膽固醇

• 讓人愛的膽固醇。膽固醇是哺乳動物中主要的甾體類化合物，在合成膽汁酸、維生素D及性激素中發揮重要作用，同時參與合成細胞膜，對維持細胞膜穩定和正常結構起重要作用，尤其在腦組織和神經組織中含量最為豐富。
• 讓人恨的膽固醇。體內高濃度的膽固醇，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）是引起動脈粥樣硬化的主要原因，引起的動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，如腦梗塞、冠心病、心肌梗死等嚴重危害人類健康。

迎戰高膽固醇-波瀾壯闊的歷史

在上世紀七十年代，膽固醇合成和代謝的途徑已經被清晰明確地描述出來。膽固醇的合成和代謝是在肝臟中進行的，透過一系列的多達幾十種蛋白質和酶參與最終合成了身體中超過70%的膽固醇（您沒看錯，我們身體內的膽固醇大部分都是我們自身合成的），其中一種名為羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）是整個合成途徑中的關鍵酶，控制著整個合成鏈條過程的速度，抑制其活效能大大降低膽固醇的合成速度。

在和高膽固醇的戰鬥歷史中，我們的關鍵人物、戰鬥英雄出現了——大器晚成的微生物發酵工程師遠藤章（Akira Endo），被稱之為“他汀之父”。

遠藤章出生於日本的一個農村家庭，1957年大學畢業於日本東北大學，畢業後加入了日本的一家制藥公司第一三共，他出色的尋找到了一種天然存在的果膠酶，可以高效去除果膠、提高葡萄酒的純淨度。在他出色的完成這項工作之後，公司獎勵他一個禮物：允許他到世界上任何一家研究機構學習，全部費用公司出。遠藤章多方考慮後選擇到位於紐約的愛因斯坦醫學院，主要研究脂類分子的合成機制。在這裡，遠藤見到了更多被高血脂折磨的病人。遠藤成長於戰火紛飛的年代，從小便忍飢挨餓，歷經生活疾苦，這些疾病的折磨讓遠藤樹立下一個目標——研究一種更有效的降脂藥物。

遠藤的想法很簡單，既然膽固醇在肝臟合成，那就觀察各種不同化合物對肝臟合成膽固醇的抑制效果。同時遠藤還觀察到一種現象：真菌在生長過程中會受到細菌侵擾或者其他真菌的競爭，為了生存，真菌可能產生某種物質來抑制其他真菌的膽固醇（真菌生長必須物質之一）合成，從而干擾和抑制對方的生長。那麼就用不同種類的真菌分泌的物質來一個一個試驗，看到底是哪種真菌的分泌物質能抑制膽固醇合成。為此，遠藤和他的同事們在1971—1972年間篩選了多達6000餘種真菌，這個過程非常枯燥和乏味，在眾人的耐心即將耗盡，將要放棄的時候，曙光出現了，來自京都糧食店的一家發黴的橘子拯救了遠藤。

從這隻發黴的橘子表面分離得到一種真菌——桔青黴（Penicillium citrinum），經過艱苦的研究，遠藤發現這種真菌培養液裡含有能高效抑制膽固醇合成的物質。又經過一系列提純和反覆試驗，終於在1976年分離得到了第一種他汀——美伐他汀。跨越國界的研究很快展開，研究發現美伐他汀確實可以高效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，抑制膽固醇合成，進一步研究成功解釋了這個神奇分子起效的分子機制。

因為美伐他汀的致癌性，美伐他汀最終沒有進入臨床使用，但全球各大藥企巨頭看到其中的機會，紛紛開展新型他汀的研製工作。1979年，默克公司的科學家和遠藤幾乎在同一時間從另一種真菌中提純了另外一種他汀類分子——洛伐他汀（lovastatin）。

經過一系列臨床研究，洛伐他汀最終在1987年透過美國FDA認證，被批准成為首個上市的他汀藥物。高效降低膽固醇，沒有明顯的副作用，洛伐他汀迅速成為降低膽固醇的首選藥物。

洛伐他汀

百花齊放的他汀類藥物

在洛伐他汀研製成功同時，其他製藥企業在洛伐他汀分子結構基礎上研究更高效的降脂藥物。透過改造洛伐他汀分子構造的基團和側鏈，希望能發現更高效、更安全的他汀。隨後研製成功的有辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿託伐他汀、瑞舒伐他汀等。在降低動脈粥樣硬化性心腦血管死亡率上立下汗馬功勞。從他汀類藥物問世以來，成百上千的臨床研究，涉及海量患者的研究資料顯示，他汀類藥物可以大幅度降低低密度脂蛋白膽固醇，降低動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的死亡率。