編者按：最近，多項研究均證實了核苷（NA）與聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）聯合抗病毒治療策略可有效提升慢乙肝患者HBsAg清除率，且兩者的延長治療可以進一步提高臨床治癒率。
近日，首都醫科大學附屬北京佑安醫院陳新月教授團隊和中國醫學科學院基礎醫學研究所、北京協和醫學院基礎學院的王麗教授團隊發表了一項有關HBeAg陰性慢乙肝患者長療程使用聯合抗病毒治療策略的成本-效益分析，結果表明NA和PEG IFNα聯合治療既增加了質量調整生命年，又降低了醫療費用，比NA單藥治療更具成本效益。
研究方法
為了探討對於HBsAg ≤ 1000 IU/mL及HBV DNA < 100 IU/mL的HBeAg陰性慢乙肝患者NA聯合PEG IFNα長療程治療策略。人群採用PEG IFNα（135 μg或180 μg/周）聯合NA（恩替卡韋或替諾福韋酯）治療。
借鑑中國的經驗，採用馬爾可夫模型，透過一系列離散健康狀態，在HBsAg水平 ≤ 1000 IU/mL的HBeAg陰性慢乙肝患者群體中模擬疾病進展。HBeAg陰性慢乙肝患者的臨床結局包括：HBsAg清除、代償期肝硬化（CC）、失代償期肝硬化（DCC）、肝癌（HCC）、肝移植（LTP）、肝移植後（post-LTP）和HBV相關死亡。患者從初始狀態（慢乙肝）可以以確定的轉移機率轉移到其他狀態，最終狀態為死亡。
2018年北京中國人的預期壽命為82.2歲，因此設定85歲為週期結束。該模型的時間範圍為50年，1年為1個週期，採用半週期校正。年轉移機率是一個週期內患者從一種狀態轉移到另一種狀態的機率。對四組接受NA單藥或NA與PEG IFNα聯合治療患者的不同轉歸的累積轉歸率進行了分析：1）HBsAg ≤ 1000 IU/mL的患者NA單藥治療；2）100 IU/mL < HBsAg ≤ 1000 IU/mL；3）10 IU/mL < HBsAg ≤ 100 IU/mL；4）HBsAg ≤ 10 IU/mL的患者PEG IFNα聯合NA治療，96周後NA單藥治療。模型中前96周的HBsAg清除率基於我們之前的研究資料，96周後不同疾病狀態之間的轉移率來自北京的已發表文獻和臨床實踐資料。計算出的年轉移機率可見原文中表1。
對比長期NA單藥治療與長期聯合治療，測量生命成本、質量調整生命年（QALYs）和增量成本-效益比（每質量調整生命年的花費，ICERs）。
HBeAg陰性慢乙肝患者的馬爾可夫模型
WHO CHOICE規定，任何ICER低於人均GDP的治療方案都可以被認為是極具成本效益的。如果ICER超過人均GDP的1- 3倍，則被認為是具有成本效益的。如果ICER超過或等於GDP的3倍，則無成本效益。本研究中，將支付意願（WTP）閾值設定為2018年全國人均GDP的3倍。人均GDP約為9,750美元（約合人民幣64,521元），因此3倍為29,250美元（約合人民幣193,562元）。
研究結果
01 核苷和聚乙二醇干擾素α聯合治療既增加了質量調整生命年，又降低了醫療費用
NA單藥治療每個患者的累積花費為52,064美元（約合人民幣344,526元），產生13.9個質量調整生命年。聯合治療每個患者花費45,032美元（約合人民幣297,998元），產生15.8個質量調整生命年。NA單藥治療的增量成本-效益比（3755美元/ QALY）並沒有獲得比聯合治療策略更大的優勢。因此，在馬爾可夫模型評估下，HBeAg陰性慢乙肝患者選擇NA和PEG IFNα聯合治療，既增加了質量調整生命年，又降低了醫療費用。
在對聯合治療組成本進行排序時，發現HBsAg ≤ 10 IU/mL人群的成本最低，為35,318美元（約合人民幣233,714元），質量調整生命年為16.7，總體成本-效益最佳。
我們評估HBsAg清除率在HBsAg ≤ 10 IU/mL的人群中為77%，10 IU/mL < HBsAg ≤ 100 IU/mL的人群中為52%，100 IU/mL < HBsAg ≤ 1000 IU/mL的患者中為38%。NA單藥治療組HBsAg清除率只有8%。
不同治療組的成本-效益比和累積HBsAg清除率
02 核苷和聚乙二醇干擾素α聯合治療比核苷單藥治療更具成本效益
機率敏感性分析的結果依賴於支付意願的變化。每個質量調整生命年的花費低於支付意願閾值29,250美元（約合人民幣193,562元）。隨著支付意願的增加，聯合治療比NA單藥治療更具成本效益。
基本情況下聯合治療的成本-效益可接受性曲線
肝霖君有話說
近年來，慢乙肝患者採用NA與PEG IFNα聯合治療的循證醫學證據越來越多，多項研究均顯示聯合治療的抗病毒療效更佳，臨床治癒率高，是追求臨床治癒的首選治療方案。該研究則從藥物經濟學角度分析顯示與NA單藥治療相比，長療程聯合治療策略既增加了質量調整生命年，又降低了醫療費用。雖然聯合治療的費用高於NA單藥，但從成本效益的角度來看，是更具成本效益比的選擇。慢乙肝患者應積極地去選擇更合適的抗病毒治療策略以追求臨床治癒，改善遠期結局。
參考文獻：Li R, Lin X, Wang JY, et al. Cost-effectiveness of combination antiviral treatment with extended duration for hepatitis B e antigen (HBeAg)-negative chronic hepatitis B in China[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(17): 1365.
