長期以來,人們對於“乙肝易傳染”、“乙肝會遺傳”的印象根深蒂固,尤其是很多年輕人知道自己患上乙肝後,感覺人生進入了黑暗時期,悲觀地認為連結婚、生娃都變成了奢侈的想象。
“從一次體檢中知道自己有乙肝,真的感覺天都要塌了,我怎麼跟男朋友說,我們還能生出健康寶寶嗎?對男性乙肝病毒感染者更是如此。在藥物諮詢過程中經常會遇到這樣的患者或者因為害怕把病毒傳染給孩子而不敢生育,或者由於擔心抗病毒藥物對孩子有影響而擅自停止治療,產生了很嚴重的後果,最近我就碰到了這樣一位患者:
患者:男性,年齡32歲。化驗檢測轉氨酶已經高達400單位,病毒載量高達10的八次方。自述去年至今肝功能一直異常,來到諮詢門診詢問抗病毒藥物對男性生育的影響。我看他臉色非常不好,建議他立刻開始抗病毒治療。患者表示醫生已經建議他住院檢查治療啦,不過由於妻子要生育,他害怕服用抗病毒藥物會影響後代,擔心會藥物會傷到孩子。根據我國2015年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》這樣說的:“男性抗病毒治療患者的生育問題:應用干擾素α治療的男性患者,應在停藥後6個月方可考慮生育;應用核苷(酸)類藥物抗病毒治療的男性患者,目前尚無證據表明核苷(酸)類藥物治療對精子的不良影響,可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。”
檢索這些抗乙肝藥物對精子影響的文獻,但至今未檢索到拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋對男性精子影響的文章。這些藥物的說明書,均顯示藥物在臨床前做的動物試驗結果:對雄性動物的生殖能力均無影響。
1、拉米夫定
(1)藥理:拉米夫定是核苷類抗病毒藥,對體外及實驗性感染動物體內的乙型肝炎病毒(HBV)有較強的抑制作用。拉米夫定三磷酸鹽不干擾正常細胞脫氧核苷的代謝,它對哺乳動物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱,對哺乳動物細胞DNA含量幾乎無影響。使血清轉氨酶降至正常,長期應用可顯著改善肝臟壞死炎症性改變並減輕或阻止肝臟纖維化的進展。
(2)毒性:據研究資料及拉米夫定說明書顯示未見明顯的遺傳毒性及對生育能力的影響。
2、替比夫定
(1)藥理:替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物,具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)聚合酶的活性。從而認為替比夫定片同樣有抑制慢性肝炎病毒的作用。每日接受替比夫定600毫克治療的初治患者中,第52周時分別有59%(252/430)的HBeAg陽性患者和89%(202/227)的HBeAg陰性患者的HBV DNA達到了檢測不到的水平(<300 複製/mL)。那些接受治療超過52周的患者中,分別有58%(243/418)的HBeAg陽性患者和85%(190/224)的HBeAg陰性患者的HBVDNA在104周或者兩年治療結束時達到了檢測不到的水平。
(2)毒性:在體內和體外試驗中,替比夫定未顯示出遺傳毒性。在生殖毒性研究中,給予替比夫定2000mg/kg/天(全身暴露水平達到人治療劑量的暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠與未給藥大鼠交配時,未觀察到生育力受損的證據。
3、阿德福韋酯
(1)藥理:阿德福韋酯片的適應症是適用於治療乙型肝炎病毒活動複製和血清氨基酸轉移酶持續升高的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。
(2)毒性說明書中,孕婦及哺乳期婦女用藥中寫道:“阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響。”在生殖毒性一段中寫道:“雌雄性大鼠口服給予阿德福韋,對其生育力或生殖均無影響。”(一些國產阿德福韋酯說明書中無此類內容)
4、恩替卡韋
(1)藥理:恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物,對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。從而起到抗乙肝病毒的治療效果。在臨床上,恩替卡韋也是主要用於乙肝病毒複製活躍,血清丙氨酸氨基轉氨酶ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。
(2)毒性:遺傳毒性:在人類淋巴細胞培養的實驗中,發現恩替卡韋是染色體斷裂的誘導者。在Ames實驗(使用傷寒扦菌、大腸桿菌、使用或不用代謝啟用劑)、基因突變實驗和敘利亞倉鼠胚胎細胞轉染實驗中,發現恩替卡韋不是突變誘導劑。在大鼠的經口給藥微核實驗和DNA修復實驗中,恩替卡韋也呈陰性。
生殖毒性:、連續4周給予恩替卡韋,劑量最高達30mg/kg,在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時,沒有發現雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。
如果父親是乙肝攜帶者或乙肝患者,應建議母親在備孕前接種乙肝疫苗,有研究證明,母親存在足量的乙肝表面抗體能大幅度降低父嬰傳播的風險。此外,與母嬰阻斷類似,在孩子出生後,應按照國家規定予以接種乙肝疫苗,直至產生抗體,必要時可以注射乙肝免疫球蛋白進行主動免疫。在生活中也要注意,家庭成員的血液、唾液不要直接接觸,如不應與子女共用牙刷、剃鬚刀等。
由於精液中乙肝病毒的含量幾乎與血液中病毒的含量成正比,因此,對於血液中乙肝病毒載量特別高的父親,如載量大於10的6次方的父親,有研究提示,抗病毒治療以降低病毒載量能顯著降低乙肝父嬰傳播的風險。因此,對於有抗病毒指證的慢乙肝男性,應積極配合醫生進行抗病毒治療,一方面降低父嬰傳播率,另一方面改善自己肝臟疾病的預後。