編者按：轉眼間2021年已悄然接近尾聲，每年的這一時刻，廣東省人民醫院吳一龍教授都會在CTONG會議上對當年肺癌領域的重要進展進行盤點。讓我們看看今年的歲末“尾牙”，又有哪些研究入了龍哥“法眼”呢？
開場伊始，吳教授先回顧了前一年的肺癌研究盤點，包括改變臨床實踐的研究、錦上添花的研究以及其他值得注意的研究。今年，國產PD-1/PD-L1抑制劑（卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗）在肺癌的一系列me-too研究獲得成功，為肺癌免疫治療的選擇繼續錦上添花。隨後，吳教授對2021年改變臨床實踐的研究以及其他值得思考的研究進行盤點。
2021年改變臨床實踐的研究
- 早期非小細胞肺癌重要研究
IMpower 010：推動輔助免疫治療適應證獲批
IMpower 010研究顯示，對於完全切除的II-IIIA期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，輔助化療後使用阿替利珠單抗相比最佳支援治療顯著改善了PD-L1表達≥1%患者的無病生存（DFS）。這些資料也支援FDA批准阿替利珠單抗用於免疫輔助治療。但從亞組資料來看， PD-L1 TC 1-49%的患者中，輔助免疫治療的獲益有限，TC≥1%人群的獲益主要由TC≥50%的人群驅動（此前的KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究也呈現了類似結果）。
此外，一種藥物或治療模式的介入通常會改變其疾病發生與發展，而IMpower 010研究中，免疫治療失敗後的復發模式與對照組相比沒有顯著差異（ESMO 2021#LBA9）。因此，免疫輔助治療究竟能發揮哪些作用還需要更多研究。
CheckMate-816：新輔助免疫治療使pCR和EFS改善
Checkmate-816旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯合化療用於可切除NSCLC新輔助治療的療效。兩個主要終點病理完全緩解（pCR）和無事件生存(EFS)取得陽性結果，研究組的pCR達到24%，而在單用化療組僅為2.2%（AACR 2021#CT003）。
既然Checkmate-816和IMpower 010研究都獲得陽性結果，對於患者而言，究竟應接受術後輔助免疫治療還是新輔助免疫治療？目前來看尚無定論！吳一龍教授認為，對於具有一定手術難度的患者可進行新輔助免疫治療，而對於較易手術的患者可採取輔助免疫治療。
MINERVA：定義三種不同型別EGFR患者的輔助治療臨床結局
接受根治性手術切除且證實有淋巴結轉移的EGFR突變患者的術後輔助治療應優選EGFR TKI還是化療？吳一龍教授領導的MINERVA研究依據5個關鍵基因（RB1、NKX2-1、CDK4、TP53和MYC）構建MINERVA評分模型，將患者細分為三個亞類：高度TKI優選、TKI優選和化療優選。
基於MINERVA模式的分層不僅可以把無病生存（DFS）顯著分層，也可以把總生存（OS）顯著分層。輔助靶向優選人群的5年OS率可以達到67.3%，中位OS還沒達到。根據研究結果，約15%的患者應優選化療作為輔助治療，約85%的患者可以優選靶向治療。MINERVA開啟肺癌個性化精準輔助治療大門，研究成果今年發表在Nature Communications期刊。
我們從輔助靶向治療研究中學到什麼？
NSCLC輔助靶向治療研究從臨床到臨床轉化性研究不斷探索，不斷解決臨床問題，助力早期NSCLC患者走向治癒。頭對頭比較輔助吉非替尼和輔助化療的IMPACT研究結果今年在ASCO年會彙報並於JCO正式發表，廣東省人民醫院學者在JCO社評中分享了他們在NSCLC輔助靶向研究中獲得的體會：在頭對頭研究中，若兩個治療方案各有優劣，那麼在臨床實踐中兩個治療方案都有用武之地；根據CTONG1104、EVIDENCE和IMPACT等研究，一代EGFR TKI幾乎有相同的臨床結局，TKI用藥兩年後停藥,仍可以持續獲益兩年，即獲益四年；輔助化療似乎不是必須；與輔助化療時代相比，輔助靶向時代的患者OS確有提高。當然很多問題還未解答，比如三代EGFR-TKI成為標準後，一代TKI的治療地位是什麼（序貫？TKI再挑戰？），能否利用分子分層和微小病灶殘留(MRD)指導輔助靶向治療？
吳一龍教授總結早期NSCLC多學科治療模式
- 區域性晚期非小細胞肺癌重要研究
GEMSTONE-301: 序貫放化療+免疫鞏固獲得PFS獲益
PACIFIC研究中，Ⅲ期不可切除NSCLC患者接受同步放化療（cCRT）+免疫鞏固治療的5年生存率達42.9%。然而在真實世界中，囿於cCRT的毒性，使得序貫放化療（sCRT）成為不能耐受cCRT患者的替代方案。GEMSTONE-301研究在PACIFIC模式基礎上增加對sCRT的評估，對cCRT或sCRT後未進展的Ⅲ期不可切除患者給予PD-L1抑制劑舒格利單抗治療，主要研究終點（無進展生存PFS）獲得陽性結果，風險比（HR）達到0.66，與PACIFIC的HR相近，OS也有獲益趨勢(ESMO 2021#LBA43)。
GEMSTONE-301證明序貫放化療後接受免疫鞏固治療也能獲益，解決了一個世界難題。有人疑惑為何PFS僅有9.0個月，其原因是GEMSTONE-301相比PACIFIC納入更多Ⅲ期中偏晚的ⅢB、ⅢC期人群，而且鱗癌患者佔比更高。
KEYNOTE-799：免疫治療在區域性晚期NSCLC的應用時機提前
II期KEYNOTE-799研究將免疫治療的時機提前，在同步放化療期間進行2或3週期帕博利珠單抗治療，後續給予14個週期免疫治療。研究結果顯示這種模式有一定獲益，但不良反應也比PACIFIC模式更嚴重（ASCO 2021 #8512）。
研究人員將放療、化療和免疫治療進行不同的排列組合，開展了多項III期臨床研究。但我們需要更具有突破性的治療模式，為這部分患者的治療帶來變革。
不可手術區域性晚期NSCLC的多學科治療
- 可改變晚期非小細胞肺癌臨床實踐的研究
HER2和抗體偶聯藥物
抗體偶聯藥物(ADC)的本質是靶向化療藥物，目前ADC藥物在肺癌領域的研發非常熱門。II期DESTINY-Lung01研究更新的隨訪資料顯示，DS-8021用於經治HER2突變晚期NSCLC的客觀緩解率（ORR）為54.9%，OS為17.8個月（ESMO 2021#LBA45）。
ZENITH20-4研究中，小分子TKI 波奇替尼（poziotinib）的一線ORR為43.8%（ESMO 2021#LBA46），與ADC藥物的資料相比遜色不少。
但ADC藥物不是萬能的。2021 ESMO-IO會議報告了HER2抗體偶聯TLR 7/8激動劑BDC-1001的I期劑量遞增研究，ORR僅為2.5%。而這不是孤例，2021 ESMO披露了另一免疫刺激藥物SBT6050的I期臨床資料，其ORR僅為7%。
ORIENT-31：免疫聯合方案對比化療治療EGFR耐藥患者
IMpower150事後亞組分析顯示了免疫+抗血管生成+化療對EGFR陽性NSCLC患者的生存獲益潛力。頭對頭研究ORIENT-31進一步評估了免疫+化療、免疫+抗血管生成+化療相比單用化療治療TKI耐藥EGFR突變NSCLC患者，首次中期分析獲得PFS陽性結果（ESMO Asia 2021#VP9-2021）。
目前，晚期NSCLC免疫治療耐藥後的治療依然困擾，許多臨床研究正在積極探索中。
陰性但影響臨床決策的研究
WJOG9717L：奧希替尼不宜與貝伐珠單抗一線聯合
II期WJOG9717L研究顯示，相比奧希替尼單藥治療，第三代EGFR-TKI與貝伐珠單抗聯用後，未能改善PFS，且顯著增加不良反應（ESMO 2021 #LBA44）。
WJOG-8515L：免疫單藥治療EGFR-TKI耐藥患者的效果不佳
II期WJOG8515L研究比較了納武利尤單抗與卡鉑/培美曲塞用於TKIs耐藥EGFR陽性NSCLC患者，免疫單藥治療不如化療（ASCO 2021 #9037）。
LEAP-007:帕博利珠單抗聯合侖伐替尼，萬眾矚目但未能成功
2021 ESMO免疫腫瘤學大會公佈了III期LEAP-007的OS陰性結果，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼還不如聯合安慰劑，提示這種方案在一線使用應慎重（ESMO IO 2021#120O）。幾家歡喜幾家愁，2021年JTO刊登的信迪利單抗聯合安羅替尼的Ib研究獲得優秀的資料，當然這些結果有待更多驗證。
Canakinumab神話可能破滅？
IL-1β抑制劑Canakinumab（ACZ885）聯合帕博利珠單抗和含鉑雙藥化療一線治療區域性晚期或轉移性NSCLC的III期CANOPY-1沒有達到研究終點；評估Canakinumab聯合多西他賽二、三線治療的III期CANOPY-2也遭遇滑鐵盧，為這一藥物的發展蒙上一層陰影。
未來可能改變臨床實踐的研究
- 值得關注的區域性晚期非小細胞肺癌研究
II期COAST研究證實在PACIFIC模式下聯合新型免疫治療藥物可以改善預後（ESMO 2021#LBA42），該研究已經走出了原來的治療思路，期待下一次研究結果公佈。
- 值得關注的晚期非小細胞肺癌研究
帕博利珠單抗聯合LAG3一線治療PD-L1表達未經選擇的晚期NSCLC，中位PFS 8.2個月；PD-L1表達≥50%亞組的ORR為53.8%（ASCO 2021 #9046）。該方案已在黑色素瘤中取得成功，期待肺癌領域的進一步研究。
III期ATALANTE-1顯示OSE-2101疫苗二、三線治療HLA-A2陽性晚期NSCLC，相比標準療法可降低部分患者的復發和死亡風險（ESMO 2021#LBA47），提示疫苗正在走進臨床實踐。
2021年JCO釋出的文章顯示，Entrectinib治療ROS1融合陽性NSCLC療效顯著，又一個ROS1抑制劑即將面世。
DZD9008在既往接受過治療的EGFR exon20ins突變NSCLC患者中顯示出抗腫瘤效果（WCLC 2021#OA15.02），後續研究值得關注。
- 值得關注的早期試驗
I期CHRYSALIS研究評估了雙特異性抗體Amivantamab單藥、Amivantamab+拉澤替尼用於三代TKI耐藥的EGFR突變NSCLC；I期CHRYSALIS-2研究中，Amivantamab+拉澤替尼治療三代TKI和鉑類化療後疾病進展的患者呈現抗腫瘤的潛力（ESMO 2021#1192MO&1193MO），期待後續研究結果的報道。
古龍江湖中百曉生寫了一部品評天下武器的兵器譜，而在龍哥江湖裡，2021年各種治療武器的座次如何？靶向輔助治療作為小李飛刀被吳一龍教授排在第一位，因其徹底改變了早期肺癌的輔助治療模式；排名第2位是免疫輔助治療；ADC藥物位列第三。
2021總結
·對於可手術NSCLC，輔助靶向或輔助免疫治療將成為標準；
·對於區域性晚期NSCLC,序貫放化療後免疫治療可減少疾病復發；
·對於晚期NSCLC,ADC藥物可能會成為新的治療手段；
·免疫檢查點抑制劑治療驅動基因陽性NSCLC初現曙光。
