編者按：2021年12月11~14日，萬眾期待的第63屆美國血液學會年會（ASH）終於落下帷幕。那麼，在琳琅滿目的ASH摘要中如何快速地get到重磅研究呢？看這裡！《腫瘤瞭望》特開通了“ASH五分鐘”節目，我們邀請國內血液學領域6位學術大咖，為您奉上貨真價實的年會精華。
本期我們特邀上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張蘇江教授給大家分享來自急性髓細胞白血病（AML）領域的精彩研究報告及點評。
張蘇江 教授
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院國家轉化醫學中心（上海）血液科主任醫師
中華醫學會血液分會白血病淋巴瘤學組副組長
中華血液學雜誌通訊編委
中國老年醫學學會血液學分會常委
中國老年醫學學會血液學分會白血病學術委員會副主任委員
中國抗癌協會血液腫瘤專家委員會委員
CSCO白血病專家委員會常委
CSCO淋巴瘤專家委員會委員
發表中英文文章數十篇，主持國家自然科學基金及省部級課題多項，獲省部級科研獎勵多項
基於Venetoclax的三聯方案對於FLT3突變的老年AML患者高度有效
目前，國際上針對FIT3突變的不適合化療或者老年AML患者的標準治療方案是採用去甲基化藥物聯合FIT3抑制劑的兩藥聯合方案治療。Venetoclax是一種新的BCl-2抑制劑，對於FIT3基因突變或者其他的一些基因異常，甚至p53基因突變也有不錯的療效。第一項研究針對去甲基化藥物聯合Venetoclax及FIT3抑制劑組成的三藥聯合方案和標準方案的比較，主要應用的人群是老年和不適合化療的 AML患者，且伴有FIT3突變的患者人群（大會摘要號：798）。
FIT3突變包括ITD突變、TKD突變，是AML患者非常高頻的突變，在某種程度上，可能是處於最高水平的基因異常。針對FIT3的基因突變的靶向治療的探索一直在進行。目前我們有一些FIT3抑制劑，包括一代，二代的如索拉非尼、米哚妥林，以及今年在國內上市的吉瑞替尼和未在國內上市的奎扎替尼等。
這是一項國際、多中心、回顧性研究，共納入87例老年、不適合化療、具有FIT3突變的患者，回顧性分析了三藥聯合方案和兩藥聯合方案的比較結果。在87例患者當中，有60例（69%）接受了兩藥方案，27例（31%）的患者接受了三藥方案。在兩藥聯合組中，部分患者接受一代的FIT3抑制劑治療，包括索拉非尼（36例）、米哚妥林（8例），16例接受了二代FIT3抑制劑奎扎替尼的治療。結果顯示，總體上，兩藥聯合方案當中一代和二代的FIT3抑制劑在OS上面沒有顯著的區別（P=0.19）。
與雙藥聯合方案相比，三聯方案可獲得更高的CR/CRi率（93% vs.70%，P=0.02）、FLT3-PCR陰性率（96% vs. 54%，P<0.01）和MFC陰性率（83% vs. 38%，P<0.01）。兩種治療方案60天死亡率相似；分別為7%（n=2）和10%（n=6）。
此外，分析顯示兩藥聯合後續移植能夠進一步改善患者的長期生存，但三藥聯合方案中，移植對於患者的長期生存沒有顯著影響，即三藥聯合已經達到了相對較高的OS改善。
該項研究結果表明，一代、二代FIT3抑制劑的OS沒有顯著性差異；三藥聯合方案顯著優於標準的兩藥聯合，可進一步改善患者的CR/CRi率，提高MRD轉陰率。該項研究為我們進行三藥聯合對照兩藥聯合的前瞻性研究提供了非常好的工作基礎。
AML化療獲首次緩解後應用阿扎胞苷維持治療可獲得長期生存
QUAZARAML-001是一項國際、多中心、前瞻性、隨機對照臨床研究，採用去甲基化藥物（口服阿扎胞苷）對照安慰劑來觀察在首次緩解的AML患者中的有效性。QUAZARAML-001的初步研究成果已經發表在去年的NEJM雜誌上。研究公佈首次資料的截止時間是2019年7月份，初步結果顯示口服的阿扎胞苷組較安慰劑組有顯著的生存優勢（24.7 vs. 14.8個月）。
本屆ASH年會上，該項研究報告了後續更新的資料（大會摘要號：871）。研究從2019年7月截至2020年9月份，觀察了14個月的時間，入組的患者都是≥55歲新診斷、中高危的AML患者，透過誘導治療以及鞏固治療，能夠達到CR/CRi，經過四個月的持續CR/CRi，對患者進行了1：1的隨機分組，治療組是口服阿扎胞苷（300mg），安慰劑組作為對照。治療時間每個週期是14-28天。
研究共納入472例患者，治療組238例，對照組234例，中位年齡68歲，91%的患者為原發性AML，其中86%為中危組細胞遺傳學核型。總體而言，治療組和對照組分別有31.4%和15.5%的患者接受了≥2年的維持治療。截止到2020年9月，在2020年9月的最新隨訪中，治療組54名患者（23%）在生存期隨訪中存活，其中31名患者（13%）在延長期仍在接受口服AZA治療；165名患者（69%）死亡，19名患者（8%）撤回同意或失去隨訪。在對照組中，35名患者（15%）存活，176名患者（75%）死亡，23名患者（10%）撤回同意書或失去隨訪。
中位隨訪時間51.7個月，治療組較對照組在OS上的優勢仍然顯著（24.7 vs. 14.8個月，P=0.0008）；Kaplan-Meier估計的3年OS率分別為37.4% vs. 27.9%,顯示更加明確的分離趨勢而並非如48個月時曲線顯示有融合趨勢。在獲得長期生存（≥3年）者佇列中，治療組83例，對照組57例。進一步分析表明，中危細胞遺傳學、NPM1突變以及MRD轉陰率與QUAZAR AML-001的長期生存率相關。
該項研究經過1年以上的額外生存期隨訪，結果表明持續的，採用口服阿扎胞苷的維持治療對於AML患者加強化療獲首次緩解後的長期生存具有顯著獲益。
艾伏尼布聯合阿扎胞苷在新診斷、IDH1突變的老年AML患者的誘導治療中可獲得高反應率
艾伏尼布（Ivosidenib）是一種新的IDH1抑制劑，目前批的適應症是單藥治療難治復發的AML，也即將在國內上市，有望能給IDH1突變的患者治療上帶來福音。在本屆ASH年會上，報告了一項關於艾伏尼布聯合阿扎胞苷在新診斷、IDH1突變的老年AML患者的誘導治療中的研究（大會摘要號：875），考察了在新診斷AML中，兩藥聯合的方案是否較單藥治療更有優勢。
這是一項開放標籤的、多中心、單臂II期臨床研究，總共入組19例IDH1突變患者，18例採用雙藥治療，即連續應用艾伏尼布聯合阿扎胞苷的方案治療六個療程，前提條件是都達到了一個完全緩解沒有疾病進展的證據，沒有不可接受的毒性，或者沒有進入到造血幹細胞移植，經過六個療程之後，患者達到了CR/CRi。繼續同樣的方案，一直達到12個療程，然後再進行艾伏尼布的單藥維持到疾病進展。
中位年齡是75歲，≥75歲者50%，61%為女性，白人佔89%。結果顯示，在六個療程當中有13例達到CR或CRi；另外在整個治療當中，有14例患者達到了CR或CRi，也就是在六個療程之後，又有一名患者達到了CR/CRh/CRi，其中包括8例CR，3例CRh。中位隨診時間是19.8個月，中位反應的時間沒有達到，12個月的DFS是96%，中位的OS也沒有達到。12個月和18個月的OS率是100%的和73%，也就是說，現在一年的時候，所有患者完全存活。
治療的中位時間12個月，2例患者因治療毒性反應、分化綜合症、面板感染而中斷治療。總的來說，5名患者有7種治療相關的毒性，有4例患者出現最常見的是分化綜合症，還有3例患者出現了≥3級不良反應，還有腹瀉、便秘、噁心、嘔吐、低鉀血癥等，還有其他的一些少見不良反應。
總而言之，在新診斷的、IDH1 R132突變的老年AML患者人群中，去甲基化藥物聯合艾伏尼布達到了很高的CR/CRh/CRi的比例，沒有疾病的早期死亡，一年的OS達到100%，兩藥聯合的方案是完全可以接受的，沒有非預期的毒性。該項研究資料提示我們兩藥聯合具有很好的協同作用，兩藥聯合方案也正在進行全球第3階段評估，我們期待有很好的結果。
