絕大多數傳統藥物（不包括PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點抑制劑），如化療藥、靶向藥、抗體偶聯藥物甚至是免疫細胞治療等，其療效、副作用與劑量是存在正相關的：一般而言，同等條件下，提高藥物的劑量，會在一定程度提高藥物的療效，當然代價是毒副作用也會相應的增加。
既然如此，當遭遇晚期難治性腫瘤或者難啃的耐藥性致癌靶點，提高劑量，有時候是一種“沒有辦法的辦法”。本文以EGFR突變的晚期肺癌為例，舉三大實際的場景。
EGFR突變，最常見的型別是19缺失突變和L858R突變，兩者相加大約佔了所有EGFR敏感突變的85%。
相比於19缺失突變，L858R突變的患者，對相同的靶向藥而言，敏感性更差，療效和生存期都打折扣。因此，這幾年來，針對L858R突變的人群，學術界一直在尋找破解的辦法，比如聯合化療、聯合抗血管生成藥物、優先考慮2代/3代靶向藥等，除此之外，還有一個辦法，就是藥物劑量翻倍。
為此，首都醫科大學附屬北京胸科醫院的張樹才教授開展過一項隨機對照2期臨床試驗，253名患者分成3組：77名19缺失突變的患者接受常規劑量的凱美鈉治療，另外176名L858R突變的患者隨機分成2組——86名患者接受常規劑量，90名患者接受翻倍劑量。
結果顯示：針對L858R突變的患者，靶向藥劑量翻倍後中位無疾病進展生存期明顯延長，從9.2個月延長到了12.9個月，達到了和19缺失突變的患者類似的水平（12.5個月）；此外，L858R突變的患者，靶向藥劑量翻倍後客觀有效率也明顯提高，從48%提高到了73%，同樣達到了和19缺失突變患者類似的高度（75%）。
該2期臨床試驗，首次初步證實：針對L858R突變這種更難治的突變型別，靶向藥劑量翻倍，或許是一種簡便高效的方式。
L858R突變對常規劑量的常規靶向藥，好歹還是有效的，只是有效率和療效，相比於19缺失突變打了一些折扣罷了。另外一個相對少見、但也經常出現的突變型別——20插入突變，則對目前國內已經上市的EGFR靶向藥，通通不敏感，幾乎是全耐藥狀態。已經上市的1代、2代、3代EGFR靶向藥，治療攜帶20插入突變的晚期肺癌患者，有效率低於10%，有的臨床試驗報道幾乎是0%。
截至目前，國外已經有一款特異性的靶向藥上市，那就是Amivantamab，還有其他幾款藥物處於積極研發的狀態，咚咚也專門做過報道：小突變，大希望：眾多靶向藥圍剿肺癌突變，首個藥物獲批上市
但是作為一個全新上市的靶向藥，國內尚未上市不說，其價格也是令人生畏，年均花費幾十萬，並不是一般的工薪階層可以用得上的。因此，也有專家嘗試利用劑量翻倍的方式來治療這種難治性靶點。
比如國產的第三代靶向藥伏美替尼，在今年的歐洲腫瘤學會議（ESMO）上報道過劑量三倍（240mg每天）治療20號插入突變的療效資料：10例初治的晚期20號插入突變的肺癌患者，接受三倍劑量的伏美替尼治療，有效率為60%，控制率為100%，而且未出現3-4級嚴重不良反應。
無獨有偶，近期《Lungcancer》雜誌也報道了奧希替尼治療20號插入突變的詳細資料：12名患者接受常規劑量的奧希替尼治療，無患者出現客觀緩解，7人疾病穩定，中位無疾病進展生存期只有3.8個月（這本身是一個令人失望、也是在預期之內的資料）。
不過，研究者檢測了患者服藥後的血藥濃度，發現血藥濃度和生存期呈現明顯的正相關，強烈的暗示我們，或許提高藥物劑量，有望進一步提高療效。
除此之外，對於部分合並腦轉移、腦膜轉移的患者，由於血腦屏障的存在，腦部的藥物濃度相比於血液中藥物濃度會大打折扣，因此也已經有較多臨床試驗資料支援：在副作用可耐受的前提下，提高靶向藥的劑量，有望提高相應靶向藥針對腦轉移、腦膜轉移的療效。這部分內容，咚咚也已經做過科普，歡迎大家複習：民間抗癌絕技「靶向藥劑量翻倍」到底靠譜麼？
參考文獻
[1]. Routine-Doseand High-Dose Icotinib in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung CancerHarboring EGFR Exon 21-L858R Mutation: the Randomized, Phase II, INCREASE Trial.Clin Cancer Res. 2020;26(13):3162-3171
[2]. Aphase I/II study of osimertinib in EGFR exon 20 insertion mutation-positivenon-small cell lung cancer.LungCancer. 2021 Dec;162:140-146. doi:10.1016/j.lungcan.2021.10.006
