過敏性皮炎（atopic dermatitis，AD）也稱特應性皮炎，是一種慢性複發性的面板炎症性疾病，發病率在兒童中高達20-30%，成人為3-10%。主要臨床表現為面板屏障功能受損、瘙癢和慢性面板炎症。AD的病因複雜，病情遷延不愈，極大地影響了患者的生活質量。近年來的研究表明除遺傳因素外，環境和表觀遺傳學因素也在一定程度上影響著AD的發病過程。此外，“過敏性程序”理論揭示嬰幼兒期的AD有可能隨著病程的遷延，逐漸演變為哮喘、過敏性鼻炎等其他過敏性疾病。因此，早期治療AD對切斷過敏程序具有十分重要的意義。
銀屑病，俗稱牛皮癬，是一種自身免疫性的面板炎症性疾病，發病率為2-3%。臨床表現以紅斑，鱗屑為主。銀屑病不僅是一種面板病，更是一種系統性的疾病，常伴隨銀屑病關節炎等多種疾病的發生。儘管銀屑病和過敏性皮炎的發病機制不同，但面板炎性浸潤是二者共同的病理特徵。
環狀RNA（circRNA）是近年來非編碼RNA領域的研究熱點，也是一種新興的表觀遺傳學調控方式，被報道參與多種疾病的發生發展。然而目前circRNA在 AD和銀屑病中的作用還尚未報道。2021年12月23日，復旦大學生物醫學研究院/附屬兒科醫院周玉峰團隊在過敏科學領域期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology線上發表了題為Hsa_circ_0004287 inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis 的論文，首次揭示了circRNA在過敏性皮炎及銀屑病中的功能及調控機制。
作者首先對AD病人的外周血單個核細胞（PBMC）進行circRNA晶片分析，篩選出在AD病人中顯著上調的hsa_circ_0004287分子，進一步的研究發現炎症條件下hsa_circ_0004287分子主要來源於巨噬細胞，並且hsa_circ_0004287表達水平與AD病人IL-6、TNF-α等炎症介質的表達水平以及SCORAD評分呈現明顯負相關，提示hsa_circ_0004287可能在AD中發揮抑炎的作用（圖1）。
圖1. AD病人PBMC中hsa_circ_0004287表達上調且與IL-6及SCORAD呈現負相關
緊接著，作者分別構建了卡泊三醇（MC903）和2，4-二硝基氯苯（DNCB）誘導的小鼠急性和慢性皮炎模型，然後將hsa_circ_0004287過表達質粒藉助體內轉染試劑區域性塗抹至小鼠面板，結果表明區域性應用hsa_circ_0004287質粒明顯改善小鼠的面板炎症。為了進一步明確hsa_circ_0004287的治療作用是透過巨噬細胞發揮的，作者又構建了巨噬細胞特異性過表達的hsa_circ_0004287質粒，發現區域性塗抹巨噬細胞特異性過表達的hsa_circ_0004287質粒同樣具有緩解炎症的作用（圖2）。
圖2. 區域性塗抹hsa_circ_0004287過表達質粒明顯改善DNCB誘導的小鼠皮炎症狀
進一步，作者透過在THP1來源的巨噬細胞、Raw264.7以及小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMDM）中敲低和過表達hsa_circ_0004287，證明hsa_circ_0004287能夠抑制LPS誘導的巨噬細胞M1活化。機制研究表明定位於細胞核內的hsa_circ_0004287透過與其母本基因MALAT1競爭結合IGF2BP3蛋白促進了MALAT1的降解；而IGF2BP3這一經典的m6A reader蛋白，可以透過識別MALAT1上的m6A位點增加MALAT1的穩定性。以往的研究表明S100A8和S100A9蛋白在AD和銀屑病病人的皮損中顯著高表達，其主要透過被分泌至胞外作為TLR4配體參與炎症過程。而該研究首次發現MALAT1可以抑制S100A8/S100A9的泛素-蛋白酶體降解途徑，從而促進其下游的p38/MAPK通路以及M1型巨噬細胞的活化，揭示了S100A8/S100A9在細胞核內的促炎功能。除此之外，研究人員還發現炎症條件下FUS和EIF4A3蛋白在上游協調調控hsa_circ_0004287的生成（圖3）。
最後，作者發現銀屑病病人PBMC中hsa_circ_0004287的表達也上調，區域性應用巨噬細胞特異性的hsa_circ_0004287過表達質粒同樣可以改善咪喹莫特（IMQ）誘導的小鼠銀屑病症狀。
圖3. hsa_circ_0004287的作用模式圖
該研究首次發現了hsa_circ_0004287-IGF2BP3-MALAT1-S100A8/S100A9 軸在M1型巨噬細胞活化及AD和銀屑病中的作用；首次從circRNA和m6A修飾兩個層面揭示了表觀遺傳學因素在面板炎症性疾病中的角色，為AD和銀屑病的發病機制研究和臨床治療提供了新的思路。
復旦大學生物醫學研究院博士研究生楊蘭、附屬兒科醫院付勁蓉主治醫師、副研究員韓曉和助理研究員張彩豔為該文的共同第一作者；復旦大學附屬兒科醫院/生物醫學研究院周玉峰研究員和附屬華山醫院面板科李巍教授為共同通訊作者。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.11.024
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