對於不同血糖模式的中國患者，這種GLP-1RA周製劑都能收效良好！
對於2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制而言，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平是最重要的監測指標，但患者的空腹血糖（FG）和餐後血糖（PPG）水平同樣也不容忽視，FG/PPG所反映的不同血糖變化模式，不僅對降糖治療有一定指導意義，任何一項不達標與患者預後好壞均有關係。現有的降糖治療藥物，用於不同FG/PPG模式患者時是否會存在差異呢？
在我國患者中開展的III期臨床試驗AWARD-CHN2研究近期公佈了一項事後分析結果，旨在評估胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）周製劑度拉糖肽對於治療我國不同血糖模式T2DM患者的有效性和安全性。就這一事後分析的主要結果及其臨床意義，“醫學界”特邀論文通訊作者、北京大學第三醫院內分泌科主任洪天配教授進行權威解讀。
從我國T2DM患者血糖變化特徵出發，探索不同血糖模式對降糖療效的影響
洪天配教授指出，HbA1c水平目前仍是評價T2DM患者降糖療效、確定個體化血糖控制目標是否達成的“金標準”，但HbA1c反映的是患者2-3個月內總體血糖水平的變化，且在HbA1c水平不同的患者中，FG和PPG對總體血糖水平的貢獻度存在一定差異[1]。理想的降糖治療方案在關注患者HbA1c水平的同時，還應兼顧對FG和PPG的控制，並分析HbA1c水平不達標患者中FG和（或）PPG的影響，從而對後續的治療方案進行合理調整。
既往研究顯示，我國T2DM患者中FG和PPG同時控制不達標的比例較高[2]，因此患者對於同時控制FG和PPG的降糖藥物存在更加迫切的需求[3]。作為一項在亞洲人群中進行的多中心、隨機、開放標籤、平行對照的III期臨床試驗，AWARD-CHN2研究此前公佈的主要分析結果就已經顯示，在與二甲雙胍±磺脲類藥物聯合治療的情況下，GLP-1RA周製劑度拉糖肽較甘精胰島素更有效地降低HbA1c水平、改善體重控制，且低血糖發生率較低[4]。
本次由洪天配教授共同參與組織的AWARD-CHN2研究事後分析[5]，根據臨床試驗中我國T2DM患者的基線FG/PPG特徵進行分層，評估度拉糖肽治療不同FG/PPG模式患者的療效和安全性，還分析了度拉糖肽治療後FG、PPG各自的降幅及其對整體HbA1c降低效果的影響。洪天配教授指出，在既往GLP-1RA類藥物開展的臨床研究中，進行類似的探索還比較少見，且主要針對歐美T2DM人群。因此，本次事後分析有助於填補中國人群中相關循證醫學證據的空白。
不同血糖模式下，患者均能安全達標
此次AWARD-CHN2研究的事後分析，共納入560名中國T2DM患者，基線FG的中位數為8.9 mmol/L，PPG的中位數為12.5 mmol/L，研究者以這兩個數值作為劃分不同亞組的切點，將患者分為低FG/低PPG（n=205）、低FG/高PPG（n=77）、高FG/低PPG（n=77）、高FG/高PPG（n=201）四個亞組。
本次事後分析的資料顯示，度拉糖肽治療26周時，以上四個亞組中患者的HbA1c自基線降幅均大於甘精胰島素組，其中三個亞組的HbA1c降幅差異達到統計學顯著性水平（P＜0.05），未達到統計學顯著性水平的低FG/高PPG亞組患者的資料也呈現相似的變化趨勢（圖1）。
圖1.治療26周時度拉糖肽組與甘精胰島素組之間HbA1c自基線變化情況的比較
度拉糖肽治療26周後，HbA1c≤6.5%的達標患者比例在四個亞組中均顯著高於甘精胰島素（圖2）。
圖2.治療26周時度拉糖肽組與甘精胰島素組之間HbA1c≤6.5%的患者比例
從藥理學作用來看，作為GLP-1RA類藥物，度拉糖肽在降糖的同時還可減輕T2DM患者體重，而甘精胰島素治療則會使患者的體重顯著增加。同樣，本次事後分析的資料也顯示，在四個亞組患者中，度拉糖肽對體重的影響均顯著優於甘精胰島素（圖3）。此外，在低FG/低PPG、高FG/低PPG、高FG/高PPG亞組中，度拉糖肽的低血糖發生率均低於甘精胰島素。
圖3.治療26周時度拉糖肽組與甘精胰島素組之間體重自基線變化情況的比較
該事後分析還顯示，度拉糖肽治療26周後，FG對患者總體血糖水平的貢獻度佔比隨HbA1c水平上升而升高：根據度拉糖肽治療26周後的HbA1c水平分組，患者HbA1c由<6%上升到≥8%時，FG貢獻度佔比由29%升至67%，這一變化趨勢與基線HbA1c水平分組時所觀察到的結果類似（圖4）。
圖4.基線（a）和度拉糖肽治療26周後（b）不同HbA1c水平患者中FG/PPG對總體血糖水平的貢獻度及其動態變化
相應地，PPG對患者總體血糖水平的貢獻度佔比，則隨HbA1c水平的上升而下降。洪天配教授指出，上述結果提示，度拉糖肽治療T2DM患者時，是透過同時降低FG和PPG從而實現降低HbA1c的作用，而非僅僅透過降低PPG而發揮作用的。
治療多重獲益，契合臨床需求
綜上所述，本次AWARD-CHN2研究的事後分析顯示：度拉糖肽治療T2DM患者時，是透過同時降低FG和PPG而實現降糖效果，相較於甘精胰島素具有相對更優的降低HbA1c療效，且不受患者基線FG/PPG模式的影響，是中國T2DM患者行之有效的降糖藥物[5]。
洪天配教授介紹，此次事後分析結論與既往主要在歐美患者人群中開展的III期臨床研究發現相一致[6-7]，亦即，對於基線HbA1c水平不同的T2DM患者，度拉糖肽均可同時控制患者FG和PPG從而降低HbA1c。因此，無論患者以FG水平升高還是PPG水平升高為主，只要HbA1c控制不達標均可使用度拉糖肽。此外，在不同血糖模式亞組中，度拉糖肽治療降低HbA1c和減輕體重的效果顯著優於甘精胰島素，低血糖風險也相對更低，能讓更多患者實現血糖“安全達標”。
近年來，隨著一系列在T2DM患者中開展的心血管結局研究結果的公佈，GLP-1RA類藥物在國內外糖尿病診療指南中的地位也不斷上升。在REWIND研究中，度拉糖肽不僅提供了在T2DM患者中心血管疾病一級預防及二級預防的證據，同時還可顯著降低腎臟複合終點事件的發生風險[8,9]。
2020年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦，對於合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危因素、慢性腎臟病（CKD）的T2DM患者，在生活方式干預和二甲雙胍一線治療基礎上，二聯治療時應優先聯合具有明確心血管獲益證據的降糖藥物，例如，以度拉糖肽為代表的GLP-1RA類藥物[3]。
對於不合並心腎疾病的T2DM患者，GLP-1RA也是二聯治療用藥的重要選擇，其有助於改善患者的整體代謝狀態，帶來減輕體重、降低血壓、改善血脂譜等多方面的獲益[10-11]。洪天配教授最後還指出，除明確的臨床獲益外，度拉糖肽作為周製劑，其給藥方式更加簡便，有助於提高患者的治療依從性。
小結：無論患者以FG升高還是PPG增高為主，中國T2DM患者均可使用GLP-1RA周製劑度拉糖肽進行控糖，達到降低HbA1c水平的治療目標。其療效不會受到患者血糖模式的影響，且優於甘精胰島素，能同時降低FG和PPG。除了降糖作用外，度拉糖肽還具有減重、降壓、調脂等多方面的代謝獲益及心血管保護作用，相信它會成為更多中國T2DM患者控糖的有力手段。基於指南的大力推薦，相信未來度拉糖肽能夠得到更多的臨床應用，為更多患者帶來獲益。
專家簡介
洪天配 教授
- 北京大學第三醫院內分泌科主任，二級教授、主任醫師、博士生導師
- 北京醫學會糖尿病學分會主任委員 (第7屆)、北京醫學會內分泌學分會主任委員 (第7屆)、中華醫學會內分泌學分會 (CSE) 副主任委員、中國醫師協會內分泌代謝科醫師分會副會長等
- 中華糖尿病雜誌、中華內分泌代謝雜誌、國際內分泌代謝雜誌等6個期刊的副總編，BMJ、Diabetes Care等多個SCI期刊的審稿專家
- 牽頭制訂中華人民共和國衛生行業標準《糖尿病篩查和診斷》
- 主要研究方向是糖尿病基礎與臨床研究、幹細胞分化研究、內分泌代謝與生殖健康研究。先後負責過國家級和省部級科研課題20餘項，包括國家自然科學基金9項（面上專案7項、重點專案1項、重大研究計劃1項）
- 中文核心期刊發表論文300餘篇，JAMA等SCI期刊發表論文80餘篇。獲得2018年國之名醫-卓越建樹獎、2017年CSE傑出貢獻獎-鄺安堃獎等學術榮譽
參考文獻：[1]Riddle M,et al.Diabetes Care.2011;34(12):2508-2514.[2]Liu G,et al.Diabetes Metab Syndr Obes.2020;13:4651-4659.[3]中華醫學會糖尿病學分會.中華糖尿病雜誌.2021;13(4):315-409.[4]Yan Li,et al.Diabetes Ther.2019 Aug;10(4):1435-1452.[5]Li Q,et al.Diabetes Ther.2021 Dec 6.[6]Umpierrez G,et al.Diabetes Obes Metab.2019;21(6):1365-1372.[7]Giorgino F,et al.Diabetes Obes Metab.2019;21(11):2570-2575.[8]Gerstein HC,et al.Lancet.2019;394(10193):121-130.[9]Gerstein HC,et al.Lancet.2019;394(10193):131-138.[10]Ferdinand KC,et al.Hypertension.2014;64(4):731-737.[11]Edwards KL,et al.Core Evid.2015;10:11-21.
- End -“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
